[发明专利]阿比特龙衍生物的制备方法及其新固态形式和用途

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)所示化合物的制备方法及其新固态形式和用途，以及含有式(I)所示化合物新固态形式的药物组合物及其在制用于预防和治疗癌症相关药物中的应用。

背景技术

前列腺癌是常见的恶性致死性癌症，近年我国的该病的发病率呈上升趋势，其市场需求将持续快速增长。

雄激素是前列腺癌发生的关键因素。雄激素生物合成首先通过17α-羟化酶活化将孕烯醇酮和孕酮转化为17α-羟基衍生物，再通过C17，20-裂解酶活形成脱氢表雄酮和雄烯二酮，两者均为睾酮的前体。在这个过程中，细胞色素P450是物合成途径中的关键酶。CYP17是一种细胞色素P450酶，它能催化两种独立调节类固醇17α-羟化酶和C17，20-裂解酶的酶活性，从而调节睾丸和身体其他部位的性类固醇前体的体内合成。

醋酸阿比特龙为阿比特龙前体药物，是一种CYP17酶抑制剂，于2011年在美国批准上市，适用于前列腺癌(CRPC)患者的治疗，推荐剂量为口服给予1000mg每天1次与泼尼松5mg口服给药每天2次联用。

PCT/CN2015/095776公开了一种阿比特龙前体药物即式(I)化合物，该化合物与醋酸阿比特龙相比具有更好的药代动力学特征，未公开其固态形式。式(I)化合物是水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态形式研究具有十分重要的意义，该专利也公开了其制备方法，但该方法产率较低，使用硅胶柱分离，成本较高，不适合工业生产。

经对式(I)化合物制备方法及其固态形式的研究，我们发现了具有产率高、后处理简单方便，成本低等特点的新制备方法，以及具有明显粉末X-射线衍射图谱特征的新固态形式，其制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种式(I)所示的化合物的新制备方法，该方法具有反应产率高，后处理简单方便，成本低等特点，具有良好工业化应用前景。

本发明的目的之一在于提供式(I)化合物的新固态形式及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供含有式(I)化合物新固态形式的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供式(I)化合物新固态形式在制备治疗和预防癌症药物中的用途。

为了实现上述发明目的，本发明提供了式(I)化合物得新固体形式。

本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.6±0.2°、15.7±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.4±0.2°处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征，

在一具体实施方案中，一种式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.6±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°、16.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

进一步地，本发明所述的式(I)所示化合物晶型A以2θ角度表示的粉末X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：