[发明专利]7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的制备工艺

说明书

本发明涉及7‑乙基‑10‑O‑叔丁基二苯基硅基喜树碱‑20‑O‑甘氨酸盐酸盐的制备工艺，是对现有工艺的改良和优化，优选步骤①用C1‑C3醇溶解，再滴入水结晶析出，过滤后所得固体经C1‑C3醇的水溶液打浆，步骤②用C1‑C4醇结晶，步骤③用酸的水溶液洗涤，浓缩后重结晶。同时，本发明还保护了新的杂质化合物4和5，及杂质4、杂质5或其盐，杂质8或其盐用于质量检测和控制的用途，本发明工艺的收率和所得产品的纯度更高，工艺简单，可操作性好，更易于工业化放大生产。

技术领域

本发明属有机合成和药物化学领域，具体涉及7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐的制备工艺。

背景技术

喜树碱是从分布于中国中南及西南地区的旱莲木属植物喜树(Camptothecaaccuminate)中提取分离得到的生物碱。相关研究证实喜树碱及其相关类似物对肿瘤细胞表现出非常好的体内和体外的抑制活性，是一类潜在的、有效的抗肿瘤药物分子，是DNA拓扑异构酶I的强效抑制剂。

目前，用于治疗成人转移性大肠癌的伊立替康(CPT-11,)是喜树碱类似物的一个代表性药物。临床研究表明，伊立替康的体内活性代谢物为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)，SN38对DNA拓扑异构酶I的抑制活性比伊立替康高出了100到1000倍，从而表现更突出的抗癌活性。但SN38在生物相容性溶剂中的溶解度小，导致其难以应用于临床。

为改善SN38的水溶性，赵洪等人在WO2007092646(CN101420963)专利族中公开了一种聚乙二醇(PEG)修饰的SN38复合物PEG-SN38(结构如下式A所示)的合成方法，该复合物溶解性相对于SN38提高了1000倍。复合物PEG-SN38采用分子量40KDa的四臂PEG-OH与SN38键合；其一，大分子量的PEG提高了药物分子的体积，减少肾清除率，延长了药物体内的作用时间；另一方面，四臂PEG提高了大分子PEG的载药量，即每个大分子PEG可连接4个小分子药物SN38。US7671067B、US7928095B、US20120171201A等专利族先后公开了复合物PEG-SN38在治疗多种实体肿瘤中的应用。目前，PEG-SN38已完成多个Ⅱ期临床试验，结果表明该复合物对人体内多种实体瘤具有显著的疗效。

在WO2007092646(CN101420963)专利族中公开PEG-SN38的合成方法，其中小分子关键中间体7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐(化合物3)的合成路线如下所示：

在复合物PEG-SN38的合成过程中，小分子关键中间体7-乙基-10-O-叔丁基二苯基硅基喜树碱-20-O-甘氨酸盐酸盐(化合物3)的质量至关重要，其质量会直接决定最终成品的质量。因为化合物3中的杂质会继续参与后续反应与大分子PEG形成复合物，由于PEG分子量(40KDa)远远大于小分子SN38及其有关物质(＜1KDa)，PEG的性质对复合物的性质将起决定性作用，所以这些PEG-杂质的复合物各方面性质均与PEG-SN38极其类似，很难通过后期纯化除去这些高分子杂质。

所以制备高纯度化合物3对于制备高纯的PEG-SN38极其重要，化合物3的质量直接影响到PEG-SN38的质量。

而WO2007092646(CN101420963)专利族中公开的PEG-SN38的合成工艺，制备过程形成较大的杂质且在该专利中公开的工艺中难以除去，会继续参与后续反应，并最终形成PEG-杂质复合物，该工艺制备小分子关键中间体(化合物3)纯度较低，杂质含量较高。

此外，WO2007092646(CN101420963)专利中报道的有关小分子(化合物1至化合物3)的合成方法及工艺过程极其繁琐、收率低、工艺放大的后可操作性极差。