[发明专利]一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制备方法与应用

说明书

本申请是申请号201310201443.2(申请日2013年5月27日，发明名称为：一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制备方法与应用)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制备方法与应用。

背景技术

盐酸洛拉曲克国外最早由美国Agouron Pharmaceuticals公司开发。该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司与Roche Switzerland合作，将盐酸洛拉曲克其作为抗肿瘤药物开发，商品名为“Thymitaq”。该药从1994年起开始临床试验，1996年8月进入III期临床。1999年1月，Agouron Pharmaceuticals公司进行产品战略调整，将Thymitaq的全部研发权独家转让给美国Zarix公司。但在已经公开的文献报道中，目前尚未见到关于盐酸洛拉曲克的多晶型方面的报道。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ，该晶体形式是未见报道的，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.691°、12.766°、16.720°、17.015°、17.814°、21.806°、22.114°、23.711°、24.707°、25.426°、26.674°、29.051°和29.478°处显示出特征衍射峰。

具体地，本发明所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ具有如图1所示的粉末X射线衍射图,所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置(布拉格角2θ，以度表示)、相对丰度和晶面间距d(以表示)表示，其中晶型Ⅲ表示如下：

所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ的熔点为246-250℃。由X射线粉末衍射图和熔点可知，本发明得到了一种全新的盐酸洛拉曲克晶体。

本发明的第二目的在于提供上述盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将盐酸洛拉曲克粗品投入甲醇中，搅拌使成混悬液；加浓盐酸升温至50-70℃使溶解至清，保持30-60min；

(2)低速搅拌下缓慢降温至25-40℃，恒温养晶40-80min，后继续缓慢降温至15-25℃，养晶90-150min；

(3)过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ。

其中，本发明步骤1所述盐酸洛拉曲克粗品即为现有技术公开的市售产品，具体的获取和选择为本领域技术人员所掌握。本发明提供所述盐酸洛拉曲克粗品的一种制备方法，但可以理解的是，本发明所述盐酸洛拉曲克粗品的制备方法包括却并不局限于以下制备方法：

将洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解。滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。

其中，洛拉曲克与水/甲醇复合溶剂的质量体积比为1:8-1:10，水和甲醇的体积比为1:3-1:4；浓盐酸的体积以水体积的1/8-1/12为宜。此处的不良溶剂为四氢呋喃，其具体的添加量以晶体尽可能析出为准，而具体的静置析晶和过滤为本领域技术人员所能够理解的常规手段，本发明对此不作特别限定。

上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品的熔点为224-227℃。

上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品在相同的检测条件下，所得粉末X射线衍射图见图2，将其与本发明要求保护的盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ粉末X射线衍射图(即图1)对比可知，本发明通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ与盐酸洛拉曲克粗品或现有技术公开的盐酸洛拉曲克作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著差异。

本发明所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅱ的制备方法，步骤1中，甲醇的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的6-9倍；浓盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.03-0.08倍。其中，优选甲醇的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的7-8倍；浓盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.05-0.06倍。

此外，步骤1中的搅拌速度对技术方案本身并无实质影响，常规的搅拌速度即可，本发明可采用50-150rmp。