[发明专利]一种含有司维拉姆或其药用盐的组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有司维拉姆或其药用盐的组合物及其制备方法，本发明联合使用预胶化淀粉和二氧化硅，制备出符合临床用药要求的司维拉姆制剂，有效降低了药物处方中的辅料用量，较小了片剂的重量及体积，提高了患者的顺应性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有司维拉姆或其药用盐的组合物及其制备方法。

背景技术

众所周知，高磷血症广泛存在于慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)尤其是终末期肾脏病(endstage renal disease,ESRD)患者中。当疾病发展到终末期肾病阶段时，患者往往需要透析治疗，而研究发现50%的透析患者死于心血管疾病，成为慢性肾脏病患者的血管钙化TH)，TH)，引起继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨代谢异常外，近来研究发现高磷血还是心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化的始动因素，诱发终末期肾病患者心血管疾病的发生，是透析患者死亡的独立危险因素。如何有效控制和维持血液透析患者的血磷水平，纠正矿物质和骨代谢异常，改善患者的生存质量，降低透析患者心血管死亡风险，一直是肾脏病学领域关注的热点问题。目前高磷血症的治疗手段主要包括饮食限磷、充分透析以及使用磷结合剂。饮食限磷患者依从性较差，且易导致营养不良，增加死亡风险。而目前常规的透析手段无法有效控制血磷水平。因此，绝大多数患者需服用磷结合剂来控制血磷水平，常用的磷结合剂包括碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆、碳酸镧等，含钙或含金属的磷结合剂会增加患者血管钙化或金属吸收蓄积风险。司维拉姆是目前唯一被FDA批准的既不含钙、又不含其他金属的新一代磷结合剂。

司维拉姆是一种交联聚合物，结构式如下：

其主要成分时盐酸或碳酸多聚丙烯酰胺，具有磷结合能力，且不被肠道吸收，它携带多个胺基，由一个碳原子与聚合物骨架连接，这些胺基在肠道中质子化，并通过离子键和氢键与磷结合，抑制磷的吸收，达到降低血清磷的效果。

但是司维拉姆原料药的可压性较差，从而导致所制得的片剂在放置过程中存在崩解时间延长，最终导致崩解时限大于30min，无法满足临床用药需求。针对这一难题，研究人员对其进行了大量研究，文献CN00814607.1指出控制片剂中主药含水量在3%-10%之内，以此实现碳酸司维拉姆的压缩成型，但是该工艺耗时长，增加了工艺难度的同时引进了水分，严重影响制剂的稳定性。文献CN200580036180.8、CN201210341376.X指出在制剂中加入阴离子源氯化物，从而增加其储藏期限，防止崩解时间的增加，该处方中过多的引入卤离子极易对人体造成危害。文献CN200680053982.4以喷雾粒化的方法制备司维拉姆片剂，该工艺的粒化液体中含有有机溶剂乙醇，对患者存在不可预知的副作用；文献CN201210448975.1以交联聚维酮、二氧化硅为药用辅料，同时加入一定量的润滑剂制备而成片剂。文献CN201310282484.9、CN201310726012.8采用添加辅料的方法改善司维拉姆的稳定性及崩解时限的问题，但是司维拉姆临床剂量较大，添加辅料必然会造成片剂重量和体积增大，从而使得患者在服用时出现困难。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人对司维拉姆片的处方及制备方法进行了研究，意外发现在该片剂处方中联合加入预胶化淀粉和二氧化硅，是可以制备出符合临床用药的司维拉姆片，虽然在文献CN201210448975.1中报道了该处方组成，但是文献CN201210448975.1指出二氧化硅和交联聚维酮如果不联合使用，制备的司维拉姆素片的脆碎度和硬度均不能符合要求(处方1，脆碎度1.92，硬度102N)，即加入二氧化硅和预胶化淀粉联合使用，是不能制备出符合要求的司维拉姆片剂，针对上述意外发现，本发明人进行了大量研究，研究表明在司维拉姆片剂处方中联合使用预胶化淀粉和二氧化硅是可以制备出符合临床用药安全的药物制剂的，同时本发明人对该处方组成进行深入研究，降低了药物处方中的辅料用量，有效减小了片剂的重量及体积，从而使患者服用时更为便利，本发明的具体内容如下：