[发明专利]一种化合物及其制备方法、制剂与应用

说明书

本发明公开了一种化合物及其制备方法、制剂与应用。所述的化合物的结构如下：其中：X为卤素，R为其他化合物残基。制备方法是以2‑氯‑4羟基苯甲醛或2‑溴‑4羟基苯甲醛为原料与四乙酰葡萄糖三氯乙酰亚胺酯发生Schmidt反应，然后与NaBH4或DAST进行反应得到目标化合物。制剂为所述的化合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、注射剂或冻干粉针剂。应用为所述的化合物在制备抗凝血药物中的应用。本发明所述的化合物具有明显的抗凝血作用，可作为潜在的先导化合物，在制备治疗深静脉血栓和肺血栓栓塞、心脑血管疾病、中风和其他与血液凝集相关的疾病的药物中运用；制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于所示化合物的大量制备。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种化合物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多” ，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。

在中国血栓性疾病已经成为了各种疾病中最主要至残和致死的的病因之一。这些疾病包括：急性冠脉综合征：包括不稳定心绞痛和心肌梗死，心脏猝死，外周动脉阻塞，缺血性中风，深静脉血栓(DVT)，肺动脉栓塞等。尽管目前对以上血栓性疾病的治疗手段和药物上有了长足的进步，但由于这些药物均存在不同程度的缺陷，如抗血栓作用不强或因完全阻断了机体的抗凝机制而触发内出血现象。因此临床上可以选择的治疗手段和药物仍然十分有限，急需更有效而且安全性更高的抗血栓新药来替代现有的治疗方法，以满足目前日益增长的临床需求。

分子病理学研究显示体内血栓的形成过程主要有血小板聚集激活和血液凝固反应激活两大机制参与。两个机制各有不同的调节环节。阿司匹林和雷比格雷是强烈的血小板聚集抑制剂，在临床上常用于血栓防治。而肝素钠，磺达肝素和法华林则属于抗凝剂，作用于血液凝集通路，在临床上也广泛使用于各种血栓性疾病的预防与治疗。但上述两大常规抗血栓药物的一个主要副作用就是部分患者使用之后引发内出血。

血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。

血小板活化聚集形成血栓分为3个阶段：首先经血管性血友病因子(vWF)介导糖蛋白GPIb-IX复合物将血小板黏附于血管内皮下；血小板沉积并黏附于受损血管壁上，并释放出一系列诸如血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)等生理性血小板活性因子进一步激活血小板，并使得血小板膜上以GPIIb/IIIa复合物为主的众多黏附受体发生构象转变，暴露出结合位点，通过纤维蛋白原的“桥联”作用使血小板聚集，进而导致早期血栓的形成；通过血小板的释放产物，可进一步引起血管收缩，刺激白细胞，损伤内皮细胞，促进血液凝固，导致血栓形成。

血小板可由一系列血浆活性因子激活和聚集，如AA、5-HT、凝血酶等。凝血和血小板聚集共同促进血栓形成。我们欲筛选出抑制血小板活化聚集的样品，减少血栓形成的途径。实验采用比浊法测定血小板聚集率，其原理是离心制备PPP和PRP，将PPP所测得的透光率视为100%，PRP的透光率视为0%。将PRP置于比色管中，加入诱导剂，在搅拌的条件下，诱导剂与血小板膜受体之间相互作用，引起血小板逐渐聚集，血浆浊度下降，透光率增加，光电池迅速将光浊度的信号转换为电讯号，血小板聚集仪自动地进行动态测量和记录，从而描绘出血小板聚集曲线。此法利用血小板聚集仪能够比较方便地获得血小板聚集情况，从而评价血小板的聚集功能。