[发明专利]一种近红外吸收卟啉光敏剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于卟啉类光敏剂的合成技术领域，具体涉及一种近红外吸收卟啉光敏剂的合成方法。

背景技术

光动力学疗法（PDT）作为一种微创性治疗癌症等恶性疾病的手段广泛用于临床研究。卟啉衍生物能够作为PDT光敏剂的一个重要来源，究其原因，一方面是由于卟啉独特的生理活性及与肿瘤细胞独特的亲和力，使它们具有很好的代谢性和靶向性；另一方面则是由于卟啉独特的电子结构，在可见光的近红外部分有吸收，达到PDT对光敏剂吸收的要求。已经批准应用于临床、已进入临床研究和正在研制阶段的光敏剂中，卟啉衍生物都占据重要的位置，它们在治疗各类疾病中都有着良好的表现。

理想的光敏剂应具有在近红外区（~800 nm）有较强吸收、活性氧产率高、低暗毒性和靶向性好等特质。卟啉母核的电子结构决定了其吸收光谱在650nm以上近红外光谱区域不会有较强吸收（卟啉的母核结构见图1a，特征吸收光谱见图1b），目前卟啉光敏剂研究大量集中在通过配位、meso-和β-位取代基修饰等简便快捷的方法引入中心原子和取代基，提高靶向性以及活性氧产生效率。但关于卟啉光敏剂光谱吸收调控的系统研究报道还不多见，这主要是由于卟啉光谱的调控有很大的难度。从设计思路上来说，光谱的调控需要从卟啉的母核结构修饰入手，而结构修饰一直是卟啉领域具有挑战性的课题。随着卟啉化学研究的深入，各类新颖卟啉和卟啉构筑单元合成方法的出现，使得利用结构设计来调控卟啉光敏剂光谱吸收的设计思路具备了坚实的基础，必会成为卟啉光敏剂研究的热点。精准调控、高效吸收、特异治疗是光敏剂设计所必须要解决的问题。如何摆脱现有卟啉结构的局限性，通过结构设计，调节光谱吸收，大幅度提高光敏剂吸光的组织穿透性，提高光动力治疗效果、减少损伤是设计基于新型结构卟啉类光敏剂必须要面对的问题，其可行性、可操作性和实用性等还需要探索。

卟啉的Q带吸收通常在600nm以后吸收范围变小，吸收强度变弱。研究表明，波长在800~900nm左右区间的光其组织穿透性达到峰值，因此光敏剂设计的最优化光学窗口范围也应在这一范围之内。设计基于卟啉的新型光敏剂，需要通过合理的设计，合成在理想光学区间有较好吸收的卟啉类化合物，克服卟啉类光敏剂在吸收方面的不足。

卟啉衍生物的光谱有效红移主要是由电子共轭结构的改变引起的。卟啉构筑单元的氧化、构筑单元连接方式的改变、杂原子种类的改变以及π-电子共轭体系扩展等结构改变方式都可以引起吸收光谱的红移。但不管是构筑单元的氧化、连接方式的改变还是杂原子种类的改变引起的吸收光谱红移，更多的是一种随机性结果，不可预测性强。从光谱可控调节的角度来看，卟啉π-电子共轭体系扩展的方法可以通过控制共轭体系的大小调控吸收光谱的改变，因此可以作为设计、调控光谱吸收红移的更为合理的选择。

芳香稠合是卟啉π-电子体系扩展的一种主要方式，它不改变卟啉的母核结构，通过在周边引入共平面且电子共轭的芳香稠合基团，达到扩展π-电子体系、吸收光谱红移的目的。芳香稠合修饰卟啉种类多样，从目前得到的化合物结构上分类，存在β,β-、meso,β-、meso-Ar,β-和β,meso,β-芳香体系稠合方式（见图2a）。近期的研究发现，卟啉的电子结构很容易受到周边共轭修饰基团的干扰，吸收光谱仍旧保留原来卟啉的特征吸收类型，但会发生较大的红移。在这种π-电子体系扩展方式中，芳香稠合的方式、稠合单元共轭体系的大小以及中心配位原子的种类等多种因素都会影响到修饰卟啉的光谱红移效果。虽然这种方法可以有效的解决卟啉在近红外区吸收不足的问题，但是合成步骤较多，合成难度较大的问题制约了其相关应用。

扩展卟啉是通过扩展π-电子共轭体系、调节卟啉吸收光谱红移的另一种重要方法（见图2b）。随着共轭芳香杂环数目的增加，π-电子体系扩大，相应的扩展卟啉化合物吸收光谱也会发生红移。与其它卟啉修饰方法相比,改变卟啉环中芳香杂环的数目得到的扩展卟啉化合物，可以通过控制环中的杂环数目的多少调控近红外区域光谱吸收，是合理调控光谱吸收红移光敏剂分子的较优选择。但随着单个杂环数目的增多，共轭体系的扩大，整个体系的柔性增加，对称性降低。这些因素既会减弱光谱的红移效果，也会减弱化合物的光谱吸收强度。对于设计在近红外特定区域有较强吸收的目的来说，这种方法还是有着一定的缺憾。

发明内容