[发明专利]四氢异喹啉类生物碱的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及四氢异喹啉类生物碱在制备α-淀粉酶等体外消化酶抑制剂和3T3-L1前脂肪细胞增殖、分化抑制剂方面的用途。

背景技术

世界卫生组织已宣布肥胖是最大的全球成年人慢性疾病。肥胖的病因极为复杂，包括各种行为，环境因素，代谢和遗传因素等相互作用，普遍是由于能量摄入和消耗之间的长期失衡所导致。肥胖不仅影响美观，而且极易诱发心脑血管及其他代谢疾病并增大其风险，包括高血压，高血脂，冠状动脉疾病和2型糖尿病等，已逐渐成为世界性健康问题之一。

α-淀粉酶是一种内切葡糖苷酶，作用于α-1，4-葡萄糖糖苷键。唾液、胰液中的α-淀粉酶可作用于食物中碳水化合物，将其分解为麦芽糖，糊精，低聚糖和葡萄糖等寡糖。寡糖经进一步分解为单糖后，被小肠上皮细胞吸收入血。α-淀粉酶抑制剂(α-Amylase Inhibitor，α-AI)调节血脂的机制可能与其抑制酶活性有关。α-AI能有效地抑制肠道唾液和胰液中α-淀粉酶的活性，阻碍碳水化合物的分解，减少葡萄糖过度产生和摄取，减少糖向脂肪转化，降低血脂含量，并可以使一部分脂类转化成糖以供机体生理的需要，使脂肪的合成减少。

天然存在的α-淀粉酶抑制剂有3种类型，分别为：(1)微生物产带一个寡生物胺单位的含氮碳水化合物；(2)微生物产多肽，如：Paim(来自微生物的猪胰腺a-淀粉酶抑制剂)和Haim(微生物起源人α-淀粉酶抑制剂)；(3)在谷类、豆类以及其它较高等植物中发现的大分子蛋白质抑制剂(吕凤霞等，α-淀粉酶抑制剂的研究进展，食品科学，2002年第23卷第3期，第152-155页)。临床上将α-淀粉酶抑制剂用于防治高血糖。人工合成小分子α-淀粉酶抑制剂目前尚为空白。

胰脂肪酶(pancreaticlipase，PL)是脂肪水解过程中的关键酶，由胰腺分泌到十二指肠，可水解50％～70％的食物脂肪成甘油一酯和脂肪酸。通过抑制PL的活性可阻止脂肪分解，进而使其直接通过消化道排出体外，从而达到减肥目的。同时，该酶抑制剂可直接在肠道内起作用，不需肠吸收，副作用较小，所以PL抑制类药物研发成为一种重要研究方向。

3T3-L1前脂肪细胞在诸多文献中已有报道，其与高脂肥胖症状有着密切的联系。3T3-L1前脂肪细胞可分化为成熟的脂肪细胞，成熟脂肪细胞可大容量的储存脂滴，而脂肪细胞的数目多少正是肥胖疾病形成的关键因素之一，故抑制3T3-L1前脂肪细胞的增殖和分化，干预成熟脂肪细胞的形成及数量，可对脂滴的储存量进行调控，从而达到减少脂肪储存、控制和治疗肥胖的目的。

四氢异喹啉生物碱在自然界中数量多，分布广泛。特别的，苄基异喹啉类生物碱和苯乙基四氢异喹啉类生物碱在生源上来自于苯丙氨酸/酪氨酸衍生途径，结构特征鲜明，合成途径简捷。药理学研究已经证实该类化合物在降胆固醇、抗心律失常、抗高血压的心脑血管疾病，自身免疫调节，中枢神经系统等多方面具有较好的药理活性。本发明通过在C环上添加取代基的方法，获得一系列取代四氢异喹啉类生物碱，并将其研究开发为3T3-L1前脂肪细胞增殖、分化抑制剂及α-淀粉酶抑制剂和胰脂肪酶抑制剂，在制备糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合征药物的临床研究方面具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供四氢异喹啉类生物碱及其衍生物的新用途。

本发明提供了一种式(I)或式(II)所示四氢异喹啉类生物碱在制备α-淀粉酶抑制剂及3T3-L1前脂肪细胞增殖、分化抑制剂的应用。本发明制备的四氢异喹啉类生物碱及其衍生物，经α-淀粉酶、胰脂肪酶和3T3-L1前脂肪细胞增殖、分化抑制活性的筛选，发现大多数化合物具有良好的体外活性，可作为进一步开发为3T3-L1前脂肪细胞增殖、分化抑制剂及α-淀粉酶抑制剂的前体物质。

本发明的四氢异喹啉类生物碱及衍生物结构通式(I)或(II)表示：

结构通式(I)或(II)中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分别选自氢，卤，-R₀，-OR₀，-R₀CO，-R₀COO；所述R₀为芳香烃或C₁～C₁₂的烷烃；R₆选自氢，羟基；R₇选自氨基，叔丁氧羰基氨基，9-芴甲氧羰基氨基，苄氧羰基氨基。