[发明专利]一种EGFR激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

说明书

本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的药用盐。具体地说，本发明涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(3,4‑二氢‑1H‑[1,4]噁嗪并[4,3‑a]吲哚‑10‑基)‑5‑氟嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)烯丙酰胺的甲磺酸盐、其制备方法及其用于制备治疗和/或预防具有抗药性肿瘤的药物的应用。本发明的化合物具有提高的溶解性及生物利用度，从而具有更好的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的药用盐及其制备方法。具体地说，本发明涉及N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺药用盐及其制备方法与用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，刺激参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多癌症，例如肺癌、头颈部癌和乳腺癌等中得到描述。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的目的。

吉非替尼、厄洛替尼是EGFR的第一代可逆小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR小分子抑制剂产生抗药性。研究表明看门残基T790M突变是EGFR基因20号外显子一个突变点，是导致耐药产生的主要机制之一。第二代不可逆抑制剂，如阿法替尼对L858R以及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者具有显著的疗效。然而第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR也同样具有很强的抑制作用，从而导致临床治疗过程中大部分患者产生毒副作用，譬如皮疹、腹泻。

因此第三代EGFR抑制剂首先应保持对EGFR^L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体以及T790M抗性突变体有较强的抑制作用，同时应克服第二代抑制剂的毒副作用，即减少对野生型EGFR的抑制作用。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的化合物AZD9291(又名N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺)是一种口服的、不可逆的EGFR抑制剂，但是它的代谢物AZ5104对野生型EGFR也有很强的抑制作用。因此，仍需开发具有更好药效的新型EGFR激酶抑制剂，同时该EGFR激酶抑制剂具有更好的成药性，例如具有水溶性好、生物利用度高、吸湿性低等优点。

发明内容

本发明提供一种如以下式(I)所示的化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[4,3-a]吲哚-10-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的可药用盐，

体外激酶活性检测发现式(I)化合物对突变型EGFR激酶，例如EGFR^L858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC₅₀值小于1nM，同时对野生型EGFR激酶影响小，具有较好的选择性。体外细胞实验结果表明式(I)化合物对双突变型细胞的抑制作用较好，且对EGFR野生型细胞抑制作用小，选择性好，有助于降低临床上的不良反应。