[发明专利]一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工或药物中间体制备技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法。

背景技术

本发明的2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐是抗心衰药物AHU-377的关键中间体，同时所制备的中间产物联苯衍生物广泛应用于医药、化工、材料、液晶等领域，有广阔的应用前景。现有技术中报导的2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐存在试剂选择性不高，反应路线较长，所用物料和试剂较多，操作较为繁琐，成本较高，收率较低(65％左右)等不足，因此其经济和实用性不高。因此，现有技术中缺少一种反应路线相对较短、操作简单、产率高且成本低的2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐，其反应路线相对较短、操作简单、产率高且成本低。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：

S1.以联苯衍生物、多聚甲醛、干燥HCl气体为原料，在催化剂作用下，通过氯甲基化反应制备4-氯甲基苯衍生物；

S2.将N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯与4-氯甲基苯衍生物按照1-3:1的摩尔比溶于有机溶剂得反应液，控温在-5-10℃，滴加碱溶液使反应液呈碱性，保温反应5-8h，然后直接在反应液中滴加盐酸，使反应液呈酸性，控温在-5-10℃，保温反应5-8h，静置，分液，浓缩至干，得粉末状固体，即为所述2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐。

上述制备方法的反应路线如下：

上述反应路线中化合物1为目标产物2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的结构式，化合物2为联苯衍生物，化合物3为步骤S1的产物4-氯甲基苯衍生物。

在上述制备方法的基础上，本发明还可以有如下更进一步的具体选择：

具体的，S1中的联苯衍生物为联苯、4-氨基联苯、4-羟基联苯和4-氯联苯中的任一种。

具体的，S1中的联苯衍生物与多聚甲醛的摩尔比为1：1.2-4,联苯衍生物与干燥HCl气体的摩尔比为1：0.5-1.5。

具体的，S1中的催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化铁和三氟化硼中的任一种。

具体的，S1中联苯衍生物与催化剂的摩尔比为1：3。

具体的，S2中的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任一种。

具体的，S2中4-氯甲基苯衍生物与有机溶剂的用量比为1mmol:1-1.5mL。

具体的，S2中的碱溶液为质量分数为20-25％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。

优选的，S2中滴入所述反应液中的碱溶液所含的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾与4-氯甲基苯衍生物的摩尔比为1.5-2.5：1。

具体的，S2中滴入所述反应液中的盐酸的质量分数为10-15％，滴入的盐酸中HCl与4-氯甲基苯衍生物的摩尔比为8.5-13.2：1。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：

其以联苯衍生物为原料，首先通过氯甲基化反应制备得到4-氯甲基联苯衍生物，然后与N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯进行取代反应得到目标产物，其反应路线短，使用的物料种类少，操作相对简单，无高温高压需求，能耗低，成本低，得到的目标产物的收率高、品质好，故该制备方法适合进行大批量生产，具有较好的应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

以下实施例中所使用的药品，若无特别说明均为市售产品，所使用的方法(比如分液、过滤、干燥、控温等)若无特别说明均为常规方法。

本发明提供的制备方法的反应路线如下所示：

上述反应路线中化合物1为目标产物2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的结构式，化合物2为联苯衍生物，化合物3为步骤S1的产物4-氯甲基苯衍生物。

实施例1