[发明专利]一种二甲双胍控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域药物制剂技术。更具体地，涉及一种二甲双胍控释制剂及其制备方法。

背景技术

二甲双胍(Metformin)属于双胍类降糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。盐酸二甲双胍化学名称是1，1-二甲基双胍盐酸盐。但是，二甲双胍半衰期较短，普通制剂需要每天服用2次或3次，因此将二甲双胍制成缓控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。

中国专利申请CN99804134.3公开了一种以高分子材料HPMC作为亲水性凝胶骨架的二甲双胍缓释片。采用双相控释递送系统延长二甲双胍药物释放时间，该双相控释递送系统包含(1)由基本上均匀的颗粒形成的内部固体颗粒相，(2)外部固体连续相，其中上述内部固体颗粒相的颗粒分散和包埋在所述外部固体连续相中，然后将所述递送系统可压制成片或装入胶囊中。该项专利的缺点在于该种技术制得的二甲双胍缓释片释放一般不是恒速释放，其次体内释放行为受环境pH值、胃肠蠕动等体内环境影响较大，从而导致治疗效果之间的差异较大。

WO1999047125公开了一种渗透泵制剂，由片芯和半透膜组成，其中片芯包括活性成分二甲双胍、水溶性的粘合剂(如聚维酮)和吸收促进剂(十二烷基硫酸钠、胆汁酸等)组成。该制剂虽能持续24小时释放，但由于药片使用了较多的十二烷基硫酸钠，肠道刺激性较大，长期给药过程中具有肠道不良作用。

美国专利申请US6866866公开了一种渗透泵型二甲双胍控释片，其为单室单层渗透泵片，片芯组成为二甲双胍、增溶剂以及粘合剂，片芯外采用高分子材料进行包衣，然后包衣膜上进行打孔。该项技术的缺点是由于片芯中的二甲双胍易溶于水，且片芯中含有促进二甲双胍溶解的增溶剂，故在释放过程中易出现片芯内局部二甲双胍溶解过快从而使包衣膜内渗透压升高较快，在此情况下二甲双胍的释放量会突然增多，易增加不良反应的发生率。

中国专利申请CN201410770779.5公开了一种渗透泵型盐酸二甲双胍控释片，由片芯、不溶性半透膜衣和释药小孔组成，其中片芯包含药物、释放调节剂、吸收促进剂、粘合剂和润滑剂。该控释制剂虽然实现了零级释放，但是药物控制释放的时间仅仅约16小时，难以满足一天给药一次的需要。

发明内容

为了克服现有技术的不足，延长二甲双胍的释放时间，满足一天一次给药的需要，提高患者的依从性，本发明提供了一种双胍控释片及其制备方法。本发明是通过以下的技术方案来实现的。

第一方面，本发明提供了一种二甲双胍控释片，包括含药片芯、水不溶性半透膜和位于水不溶性半透膜上的一个释药孔；其特征在于含药片芯包括以下组分：

(a)、二甲双胍控释微丸；

(b)、二甲双胍颗粒；

(c)、聚环氧乙烷；

(d)、羟丙基纤维素。

由于二甲双胍的半衰期短，因此将其制成渗透泵制剂可以有效延长药物的释放时间，并且释放速度恒定。但是，药物延长释放的时间会受载药量、片芯组成等因素的影响，现有技术中的多数二甲双胍渗透泵制剂释放时间较短，不利于提高服药的方便性和患者的顺应性。申请人发现，使渗透泵制剂内部的部分药物以粉末形式存在可以满足迅速起效和维持一段时间的恒定释放，而使另一部分药物以二甲双胍控释微丸的形式存在，可使得制剂在体内进入肠道环境后开始缓慢释放，从而实现药效的进一步延长。

制备控释微丸的方法在本领域是已知的，但是微丸结构和制备方法的不同会导致药物的释放行为有所差异。对于本发明而言，二甲双胍控释微丸优选包肠溶衣，具体地，二甲双胍控释微丸由100-200mg二甲双胍、10-30mg乳糖、0.5-2.0mg硬脂酸镁和6.5-15mg肠溶型包衣组成，其中由乳糖、二甲双胍和硬脂酸镁制成丸芯，然后再包覆肠溶型包衣；优选地，肠溶型包衣的材料选自丙烯酸树脂Eudragit L30D、Eudragit L100和Eudragit S100中的一种或多种。

优选地，为了使药物进入体内后快速起效，本发明渗透泵制剂中的二甲双胍颗粒为过80-100目筛的粉末，优选用量为750-850mg。