[发明专利]制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法

说明书

本发明的主题是制备卡前列素氨丁三醇盐的新方法，其中通式II的烯酮的烷基化在手性助剂存在下在非质子溶剂中用格氏试剂进行。通过重力硅胶色谱分离式VII的甲酯差向异构体并通过使用固体氨丁三醇碱进行盐的形成。

本发明的主题是制备式I的卡前列素(Carboprost)和式Ia的卡前列素氨丁三醇的新方法：

卡前列素氨丁三醇是普强公司(Upjohn)的原研产品。适应症：终止妊娠和终止分娩后出血(产后出血)。

普强公司的化学家描述了卡前列素氨丁三醇的第一次经济且可放大的合成(J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974)。

15-甲基取代基由苯甲酰-烯酮与三甲基铝或与甲基溴化镁构建(图1)。

15-甲基差向异构体的比率在两种情况下均为1:1。差向异构体不能通过TLC方法分离。

在下一步中用二异丁基氢化铝还原内酯基团。从携带R＝苯甲酰基保护基或三甲基甲硅烷基保护基或R＝H原子的内酯差向异构体进行内酯还原(图2)。

上部链由所有三种内半缩醛差向异构体通过维悌希(Wittig)反应形成(图3)。在后处理过程中除去保护基且在每种情况下都获得(R,S)卡前列素差向异构体。用NaH/DMSO试剂从羧基丁基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦。

(R,S)卡前列素差向异构体混合物用重氮甲烷酯化并使用二氯甲烷:丙酮洗脱剂混合物对(R,S)酯差向异构体进行色谱分离，得到卡前列素甲酯(图4)。

根据专利说明书IN185790A1用K-或L-selectride还原PGE衍生物的氧代基团，得到PGF衍生物，其是卡前列素甲酯合成中的有价值的中间体。

专利说明书IN185790A1描述了从PGE衍生物开始制备卡前列素甲酯。选择性催化氢化得到各自的PGE2衍生物，其在还原氧代基团后产生经保护的PGF2a衍生物。在最后一步中除去甲硅烷基保护基，获得卡前列素甲酯。

在专利说明书WO2008/081191中遵循J.Am.Chem.Soc.,96(18),5865-5876,1974中描述的路线制备卡前列素(图5)。

制备卡前列素甲酯的上述方法的主要优点如下：

格氏(Grignard)反应

用三乙基甲硅烷基保护基保护烯酮，

使用更经济的甲基氯化镁代替甲基溴化镁，

试剂的量从16摩尔当量减少到5摩尔当量，

所用溶剂是甲苯或二甲苯异构体而不是THF。

内酯差向异构体的比率由于这些变化而从60:40增加到70:30，这有利于期望的差向异构体。

内酯还原

DIBAL-H的量从4.6-5.4摩尔当量减少到3.5摩尔当量。

维悌希反应

在维悌希反应中溶剂(二甲基亚砜)没有改变，但是为了从羧基丁基三苯基溴化鏻(CBFBr)中释放出膦而应用较不易燃且较易于处理的NaNH₂代替NaH碱。

维悌希反应的温度从20℃降低至(-)-25-10℃，这导致不期望的反式差向异构体从6-8％减少到3％。

三乙基甲硅烷基(TES)保护基在维悌希反应的后处理条件下裂解，这是使用TES保护基的额外益处。

酯化