[发明专利]制备卡前列素及其氨丁三醇盐的方法

权利要求书

1.制备式I的卡前列素及其式Ia的氨丁三醇盐的方法：

所述方法如下进行：

选择性烷基化通式II的烯酮：

其中R表示氢原子或保护基，

将所得通式III的烯醇还原：

其中R的含义如上所定义，

除去所得通式IV的内半缩醛的R保护基：

使式V的内半缩醛差向异构体在维悌希反应中反应：

获得式VI的卡前列素差向异构体：

将卡前列素差向异构体转化成其甲酯，对式VII的甲酯差向异构体进行色谱分离：

水解式VIII的差向异构体：

且如果需要，形成氨丁三醇盐，

所述方法包括：

-选择性烷基化在手性助剂存在下在非质子性有机溶剂中用格氏试剂进行，

-色谱通过重力硅胶色谱进行，

-通过使用固体氨丁三醇碱形成氨丁三醇盐，并且

-用于重力硅胶色谱的洗脱剂含有碱或在重力硅胶色谱期间使用微碱性硅胶。

2.权利要求1的方法，其包括使用甲基氯化镁或甲基溴化镁作为格氏试剂。

3.权利要求2的方法，其包括使用甲基溴化镁作为格氏试剂。

4.权利要求2或3的方法，其包括以3-4摩尔当量的量使用甲基溴化镁。

5.权利要求4的方法，其包括以3.5摩尔当量的量使用甲基溴化镁。

6.权利要求1的方法，其包括使用形成络合物的手性辅助材料作为手性助剂。

7.权利要求6的方法，其包括使用(S)-Taddol作为形成络合物的手性辅助材料。

8.权利要求7的方法，其包括以1摩尔当量的量使用(S)-Taddol。

9.权利要求1的方法，其包括使用醚基、甲硅烷基醚基、苄基、经取代的苄基或酰基作为R保护基。

10.权利要求9的方法，其包括使用对苯基苯甲酰基作为R保护基。

11.权利要求1的方法，其包括使用以下物质作为非质子性有机溶剂：醚；芳烃；卤化溶剂；或这些溶剂的混合物。

12.权利要求11的方法，其中所述醚选自乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷，所述芳烃选自苯、甲苯、二甲苯，并且所述卤化溶剂为二氯甲烷。

13.权利要求11或12的方法，其包括使用甲苯作为溶剂。

14.权利要求1的方法，其包括在(-)-80至(-)-20℃进行甲基化。

15.权利要求14的方法，其包括在(-)-50℃进行甲基化。

16.权利要求1的方法，其包括使用有机碱或氨作为碱。

17.权利要求16的方法，其包括使用三乙胺作为碱。

18.权利要求16的方法，其包括三乙胺的量为0.1％。

19.权利要求16-18中任一项的方法，其包括使用二氯甲烷:三乙胺或二氯甲烷:丙酮:三乙胺混合物作为洗脱剂。

20.权利要求1的方法，其包括使用丙酮-二氯甲烷梯度混合物作为洗脱剂。