[发明专利]抗真菌化合物和制备方法

说明书

提供化合物5或5*的多晶型形式或其混合物、和化合物14或14*的多晶型形式或其混合物。还提供制备化合物5或5*或其混合物的方法、和制备14或14*的化合物或其混合物的方法，其可用作抗真菌剂。特别地，提供的是用于制备所述化合物的多晶型物及其取代的衍生物的新方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求2015年9月18日提交的美国临时申请No.62/220,384和2016年1月6日提交的美国临时申请No.62/275,504的优先权，其各自通过参考以其整体引入本文。

背景技术

公知，特定药物的结晶多晶型物形式通常为药物的制备容易性、稳定性、溶解性、贮存稳定性、配制容易性和体内药理学的重要的决定因素。多晶型形式在其中相同组成的物质以不同的晶格排列结晶、导致针对特定多晶型物形式的不同的热力学性质和稳定性的情况下发生。在可以产生两种以上的多晶型物质的情况下，期望有制备以纯的形式的各多晶型物的方法。在决定哪种多晶型物是优选的时，必须比较多晶型物的多种性质并且基于很多物理性质变量选择优选的多晶型物。例如，完全可能的是一种多晶型物形式在认为例如制备容易性、稳定性等某些方面是特别重要的一些情况下可以是优选的。在其它情况下，例如，为了较大的溶解性和/或优异的药代动力学，可以优选不同的多晶型物。

由于一直在寻求显示例如更好的生物利用度或更好的稳定性的改善的药物配方，因此存在对现有的药物分子的新的或更纯的多晶型形式的持续的需求。本文中所述的各种结晶多晶型物的化合物5或5*以及14或14*有助于满足这些和其它需求。

发明内容

发明要解决的问题

本发明涉及化合物5或5*的多晶型物形式或其混合物、以及化合物14或14*的多晶型物形式或其混合物。本发明还涉及5或5*的合成方法、和14或14*的合成方法。该方法可以包括本文中的化合物。

本发明的一方面涉及式5或5*的化合物的多晶型物形式、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物或前药。

本发明的另一方面涉及式14或14*的化合物的多晶型物形式、或其药学上可接受的水合物、溶剂化物、络合物或前药。

在另一方面，本发明为本文中的任意结构式的化合物的无水多晶型形式。在其它方面，本文中的任意结构式的化合物的无水形式是分离的。在其它方面，本文中的任意结构式的化合物的无水形式是分离的并且在其中具有低于2重量％的水(例如，<1wt.％、<0.5wt.％、<0.25wt.％、<0.1wt.％)。在其它方面，本文中的任意结构式的化合物的无水形式是分离的并且在其中具有低于750ppm的水(例如，<500ppm、<400ppm、<300ppm、<250ppm、<200ppm、<150ppm、<100ppm、<50ppm、<20ppm、<10ppm、<1ppm)。在其它方面，无水形式基本上不含水。在其它方面，无水形式基本上不含水。

在另一方面，本发明为具有本文中所述的物理化学特征的本文中的任意结构式的化合物的盐、水合物或溶剂化物形式。

本文中的化合物包括其中化合物确定为通过形成一种以上的以下类型的对金属的化学相互作用或键(σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键相互作用(backbonding interaction))至少部分地获得对金属酶的亲和力的那些。