[发明专利]非选择性代谢型谷氨酸受体活化剂用于治疗注意缺陷病症和22Q综合征

说明书

本申请涉及治疗注意缺陷多动症(ADHD)、22q缺失和/或重复综合征和与代谢型谷氨酸受体的非选择性激活剂如法索西坦的共同发病，例如在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。

相关申请的交叉引用

本申请要求以下四个美国临时专利申请的优先权，其各自于2015年9月8日提交：62/215,628；62/215633；62/215636；和62/215,673，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。

领域

本申请涉及用代谢型谷氨酸受体的非选择性活化剂治疗注意缺陷多动症(ADHD)和22q综合征，例如，在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。

背景

注意缺陷多动症(ADHD)是一种神经发育障碍，其可能会导致儿童及以后的生活受到严重损害。ADHD的症状包括注意力不集中，活动过度和冲动。

我们以前进行了一项大规模的全基因组研究，相比与大约13,000个对照，比较了约3500个ADHD病例中的拷贝数变异(CNV)，并发现编码代谢型谷氨酸受体(mGluR蛋白或GRM基因)的基因中的CNV，以及编码与mGluR相互作用的蛋白质的基因中的CNV在ADHD病例中显着更频繁地发生。(参见WO2012/027491和US2013/0203814；Elia等人，NatureGenetics，44(1)：78-84(2012)。)每个个体遗传改变的频率似乎非常罕见。但总体而言，约11％或更多的ADHD病例相比于约1％的对照在编码mGluR网络蛋白的基因中具有至少一种遗传改变。因此，ADHD患者具有影响一个或多个mGluR网络基因的遗传改变的可能性比对照个体高约10倍。此外，大约1000例欧洲裔美国群体和4000例对照的mGluR通路的网络分析显示，与对照相比，编码参与mGluR信号通路的蛋白及其相互作用蛋白的基因的拷贝数变异(CNV)影响了约20％的ADHD病例。

ADHD没有治愈的方法，但症状可以通过行为疗法和药物联合控制。目前批准的ADHD疗法包括几种刺激剂和非刺激剂药物。目前的药物并不理想，尤其是刺激剂，因为它们有许多可能有害的副作用，并且具有短的活性半衰期。而且，刺激剂经常被合格和不合格的患者错用和滥用。因此，需要额外的ADHD药物。此外，考虑到ADHD患者的遗传异质性，根据患者潜在的遗传特征为患者量身定制某些药物治疗方案也可能会改善ADHD治疗。

本发明人已经在儿童ADHD患者中进行了临床试验，测试称为NFC-1或法索西坦单水合物的mGluR蛋白质的非选择性活化剂，所述患者在编码mGluR网络蛋白质的基因中至少有一个遗传改变。

该试验还包括具有22q综合征的ADHD患者，其在22号染色体22的22q11.2区域中以缺失(22q缺失综合征)或重复(22q重复综合征)为特征。这些综合征可在每2000-4000名儿童中发生至少约1次，且可能会涉及多达30-40个基因的中断。可能受影响的基因之一是RANBP1，一种mGluR网络基因。22q11.2缺失或重复的儿童的精神病症包括ADHD、自闭症谱(ASD)和焦虑症的发生率高于平均水平，并且相当大比例的患者可能会在以后的生活中出现精神分裂症等精神病。该区具有缺失或重复的儿童也可能患有各种智障。

由于这些患者的身体异常(包括心脏异常)，22q综合征患者的精神症状治疗可能会变得复杂。例如，由于其在22q综合征群体中的副作用，可能需要避免使用其他广泛规定的刺激剂药物。因此，ADHD、ASD、焦虑症或其他具有潜在22q遗传综合征的病症患者尤其需要改善的治疗方法。

概述

本文提供治疗受试者的注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)活化剂，由此治疗ADHD。