[发明专利]4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体

说明书

本发明公开了化合物(Ⅰ)的晶型A及其制备方法，本发明还公开了晶型A作为PDE2或TNF‑α抑制剂的应用。

技术领域

本发明涉及化合物(I)的晶型A及其制备方法，以及晶型A作为PDE2或TNF-α抑制剂的应用。

背景技术

磷酸二酯酶(PDE)催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，通过控制这两个重要的二级信号因子的分子内浓度调控各种生理反应.环化核苷酸cGMP和cAMP分子内的调控异常是导致许多疾病的原因，现在已经有多个药物通过抑制PDE活性来改善和治疗疾病，如PDE5抑制剂用于肺动脉高压，PDE4抑制剂用于银屑病引起的关节炎.目前已知的磷酸二酯酶基因共有十一个大类，每一类又可以表达若干亚型，总共有超过100种PDE亚型.不同的亚型具有不同的结构，不同的组织分布，对环化核苷酸cGMP和cAMP的活性也有很大的不同，调控的生理功能也是千差万别.

PDE2磷酸二酯酶可以催化水解环化核苷酸cGMP和cAMP，同时cAMP活性受cGMP调控，对于细胞内的cGMP和cAMP功能平衡起关键作用。PDE2在人体组织中广泛表达，分布主要是心脏，中枢神经系统，肝脏，肾上腺，内皮细胞，和血小板等。PDE2参与调节各项生理活性，如中枢的学习、记忆和认知等过程，维持心脏，平滑肌和内皮细胞的基本节律，内皮细胞的通透性，调节炎症反应。PDE2基因敲初小鼠直接导致胚胎死亡。通过抑制PDE2活性可能用于各种中枢，心血管疾病，和控制炎症反应。多种天然和合成的嘌呤类化合物的非选择性PDE抑制活性很早就被发现，如咖啡因，茶碱，己酮可可碱等。己酮可可碱(PDE2活性)临床上批准用于周边血管诸塞造成的下肢跛行，主要作用是降低血液粘度，提高红细胞变形，抑制血小板凝聚等。新型的高选择性PDE2抑制剂也有报道用于控制内皮细胞的分裂和血管再生，和改善中枢认知障碍。但总体新型的选择性PDE2抑制剂的开发和应用还非常有限，发现和应用新型PDE2抑制剂具有广阔的前景。

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是一种具有多种生物学活性的细胞因子，对多种疾病特别是免疫和炎症相关的疾病的发生、发展及治疗具有重要影响。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞系产生，参与机体的免疫调节和细胞因子网络协调。正常情况下，TNF-α对免疫防御和免疫监督起着重要作用，但在某些情况下却有不良作用。研究显示，TNF-α过量表达可诱导促炎细胞因子如白介素1(interleukon-1，IL-1)、IL-6等的表达、增加内皮细胞通透性、上调粘附分子表达、激活中性白细胞和嗜酸细胞，并且诱导骨滑膜细胞和软骨细胞分泌急性期物质和组织降解酶等促进炎症的发生。这些病理反应在许多免疫介导的炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases，IMID)的发生发展中起着非常重要的作用，如风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、牛皮癣关节炎(psoriatic arthritis，PsA)、强直性脊椎炎(ankylosing spondylitis，AS)、炎症性肠炎(inflammatory bowel disease，IBD)、幼年型慢性关节炎(juvenile chronic arthritis，JCA)以及脉管炎(vasculitis)等。研究表明，TNF-α是以上多种IMID的理想靶标。同时对于一些由于长期损伤慢性炎症造成的疾病，如脂肪肝炎，慢性阻塞性肺炎等，使用TNF-α拮抗药物(TNF-αinhibitors)来中和过量的TNF-α，也是有效的防治和治疗途径，TNF-α单抗药物在临床上已经证明抑制TNF-α是非常有效的治疗上述炎症相关疾病的手段。PDE2从机理上可以调控TNF-α的表达，因此可以通过调节PDE2活性了控制TNF-α的水平，从而可以实现控制炎症反应。

发明内容

本发明提供了化合物(I)的晶型A，其XRPD图谱如图1所示，

本发明的一些方案中，晶型A的XRPD图谱解析数据如表1所示。

表1：晶型A的XRPD图谱解析数据