[发明专利]用于生产大麻二酚和△-9-四氢大麻酚的方法

说明书

本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。所述大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。所述二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年7月10日提交的美国临时专利申请第62/191,097号的益处和优先权，所述申请全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及大麻二酚化合物或其衍生物的制备。大麻二酚化合物或其衍生物可通过合适地选择并且经取代的二卤代橄榄酚或其衍生物与合适地选择并且经取代的环状烯烃的酸催化的反应以产生二卤代大麻二酚化合物或其衍生物来制备。二卤代大麻二酚化合物或其衍生物可以高产率、高立体特异性或这两者产生。其随后可在还原条件下转化成大麻二酚化合物或其衍生物。

背景技术

迄今已经分离多于100种植物源性大麻素。参见Pertwee等人“大麻手册(Handbook of Cannabis)”牛津大学出版社(Oxford University Press)，第一版2014,ISBN978-0-19-966268-5。植物源性大麻素为来源于自然并且可在大麻植物中发现的大麻素。这些化合物已经部分地基于其来自天然来源的可用性研究。术语“大麻素”一般来说不仅是指从呈现典型C21亲萜烯骨架的大麻(C.sativa L)分离的化学物质并且还指其衍生物和转换产物。

除了大麻素的历史和轶事医学用途之外，FDA已批准大麻素类产品，如Marinol^TM，并且多种其它管制机构已批准Sativex^TM。许多其它大麻素由用于多种适应症的主流医药行业研究。批准用于临床使用或用于临床试验的大麻素的实例包括用于Dravet综合症和Lennox-Gastaut综合症的Epidiolex^TM(例如大麻二酚)；用于癫痫症的次大麻二酚；和用于糖尿病的四氢次大麻二酚。

已经报导生产大麻素和相关化合物的许多不同路线。一种路线涉及橄榄酚与薄荷二烯醇的路易斯酸催化的弗瑞德-克来福特烷基化的变化。举例来说，US 5,227,537描述在存在对甲苯磺酸催化剂的情况下等摩尔量的橄榄酚和薄荷二烯醇的反应，这在通过柱色谱纯化之后产生44％产率的大麻二酚。US 7,674,922描述使用路易斯酸催化剂而不是对甲苯磺酸的类似反应，这引起形成与大麻二酚一起的大量不需要的大麻二酚异构体。在'922专利中描述的反应路线产生47％产率的期望大麻二酚，17.9％产率的abn大麻二酚和23％的未反应的橄榄酚。

此外，US 3,562,312描述用于通过在存在二甲基甲酰胺、二新戊基缩醛作为催化剂的情况下使6-乙酯基橄榄酚与稍微过量的薄荷二烯醇在二氯甲烷中反应的形成大麻二酚的改进选择性。此路线在通过色谱纯化之后产生42％产率的大麻二酚-甲酸乙酯。

用于制备大麻二酚的另一种路线涉及使用羧酸酯作为橄榄酚类似物的保护/引导基团。参见，例如，Crombie,L.等人,在《化学研究杂志(J.Chem.Research(S))》114,(M),第1301-1345页(1977)中。在第一步中，烷基间羟苯基酯(例如6-烷基-2,4-二-羟基苯甲酸酯)与不饱和烃、醇、酮或其衍生物(如烯醇酯、烯醇醚和缩酮)以高产率缩合以得到对应的3-经取代6-烷基-2,4-二羟基苯甲酯。这些制备路线已经被称作酸催化的萜烯基化。在第二步中，具有在第一步获得的酯官能团的中间产物经历脱羧基水解，这形成不含酯的大麻素。