[发明专利]氨甲酰基氨基吡唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)₂)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。

本发明涉及使用二乙酰氧基碘苯(PhI(OAc)₂)和非亲核碱制备氨甲酰基氨基吡唑衍生物的方法。

例如，在头孢菌素抗生素(例如头孢洛扎)中发现了氨甲酰基吡唑侧链。头孢洛扎，IUPAC系统名称(6R，7R)-3-([3-氨基-4-(2-氨乙基氨甲酰基氨基)-2-甲基吡唑-1-基]甲基)-7-([(2Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-羧基丙-2-基肟基)乙酰基]氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，描述如下：

在现有技术中，头孢洛扎的氨甲酰基氨基吡唑侧链是用1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺，接着将4-氨基进一步官能团化，以构建脲部分(WO2004/039814和BioorganicMedicinal Chemistry Letters 2008，18，484，公开了某些步骤处稍微不同的条件。两份文件中也公开了步骤3、4、5的不同顺序，未改变合成路线的设计)：

但是，它是一个冗长的操作，1-甲基-1H-吡唑-4，5-二胺的合成需要形成遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，接着用过渡(重)金属和危险的氢气环境还原。此外，本发明发明人发现用CDI/BocEDA将4-氨基官能团化无重现性。

因此，需要改进氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成。

文献中主要结构单元1H-吡唑-4，5-二胺衍生物的所有已知实施例涉及硝基或亚硝基中间体的还原，如下所示：

仅公开了一个概念上不同的吡唑-4，5-二胺衍生物方法，该方法基于相应酯经酰基叠氮中间体的Curtius重排反应(Tetrahedron Letters，2004，45，4105)。但是，它也是一个冗长的步骤系列，且伴有不稳定的酰基叠氮中间体，且未给出收率：

1H-吡唑-4，5-二胺衍生物的不同方法可能涉及5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物的Hofmann重排：

但是，1H-吡唑-4-甲酰胺的Hofmann重排一般收率低。US5201938A1和Rus.Chem.Bull.1993，42，1552描述了1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物与Br₂/NaOH的Hofmann反应，生成1H-吡唑-4-胺类，收率分别仅46％和47％。本发明发明人发现，制备(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯并与经典Hofmann试剂(NaOCl、NBS、Br₂)反应时，导致起始物料的恢复或分解(见对比实施例1)：

使用更温和的试剂PhI(OAc)₂和KOH/H₂O及(4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯时，本发明的发明人能够得到期望的4，5-二氨基吡唑衍生物，但收率仅48％，且能够证明反应期间高价碘试剂分解伯胺产物(见对比实施例2)：

本发明发明人发现，用乙醇原位俘获异氰酸酯中间体，形成更稳定的衍生物，能够解决氨基吡唑不稳定的问题(见对比实施例3)：

但是，在头孢洛扎侧链合成的背景下，这会引入氨基甲酸酯去保护的附加步骤，这是不希望发生的。

因此，需要改进的更有效的氨甲酰基氨基吡唑例如头孢洛扎的侧链的合成，其中避免了有遗传毒性和爆炸性的中间体(例如亚硝基化合物)和危险试剂(例如过渡金属或氢气)。