[发明专利]可植入的药物递送组合物及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2015年6月18日提交的美国临时专利申请号62/181,707的权益，其全部内容通过引入并入本文。

发明背景

具以低全身毒性提供功效的药剂的持续递送对于治疗包括但不限于恶性肿瘤和某些感染的疾病是期望的。药品可以以各种方式施用，其包括口服、雾化吸入、皮下、肌内、腹腔内、经皮、胸腔内和静脉内。

药物递送是指用于根据需要在体内输送药物化合物以安全地实现期望的治疗效果的途径、制剂、技术和系统。常规药物递送可以包括体内的部点靶向或者促进全身药代动力学。在任一情况下，常规的药物递送通常涉及药物存在的量和持续时间。

遗憾地，药物的全身施用可导致不利的毒性。由许多药物的全身施用产生的毒性常与某些浓度下总的全身药物暴露有关。静脉内和全身药物治疗最常由于以下一项或多项而失败：差的药物溶解性、毒性、短的药物体内稳定性、不利的药物药代动力学、差的生物分布、差的生物利用度、快速代谢和排泄以及对于疾病靶标缺乏选择性。

个体患者如何将药物吸收到血浆中并且从体循环清除药物的可变性可以说明患者与患者之间在毒性上的差异以及个体患者每天在毒性上的差异的显著分量。药代动力学可变性可能由个体患者代谢或排泄药物的能力的日常变化产生，或者由在患者之间药物代谢或排泄方面的差异产生。一般地，静脉内(即，通过IV)施用的药物由于通过蛋白结合和排泄从血浆清除而具有相对有限的半衰期。由于全身性副作用，需要被有效全身施用的药物的浓度通常受最大耐受剂量或者施用速率的限制。由于剂量限制毒性，这种限制减小了递送持续且有效的药物水平的可能性。

体内药物浓度通常在血液中测量。大部分的药物需要最小的有效血浆浓度和药物的效果明显的该浓度的持续时间。当药物的浓度超过具体的阈值浓度和/或在以上具体的阈值浓度处的持续时间时，遇到剂量限制毒性。一旦水平降到最小的有效血浆浓度以下，药物不具有预期的效果。

血液中药物水平的测量是有用的工具，但仅仅是实际靶标组织浓度的替代(surrogate)。功效与药物的靶向的持续时间和作用强度相关联，其取决于吸收、分布和消除(生物转化，排泄)的速率。由于这些作用，标准口服、静脉或腹腔施用途径遭受靶向缺乏和治疗药物水平相对短的持续时间，其通常导致靶标组织的治疗不足、偏离靶标和剂量限制毒性并且可以导致朝向耐药疾病(例如细胞的耐药群体和癌症干细胞等)的选择偏差。在疾病部位处的局部药物递送通过维持选择性压力已经长期被寻求作为安全地增加治疗药物水平的持续时间，减小偏离靶标全身毒性，消除耐药选择偏差的方式。治疗指数是引起治疗效果的治疗剂的量与引起毒性的量的比较。产生有益地影响治疗指数并且仅递送药物至需要其的位置的药物递送技术在历史上是非常期望的但对于实际实现非常具有挑战性。

通过使用提供生物和化学治疗剂的持续释放的药物递送系统可以改进常规(“游离”)药物的许多药理学性质。调节、减慢、和局部化药物释放的方法对于增加药物的功效和安全性具有相当大的药效优势。化学治疗之后仍然存活的耐药癌细胞是肿瘤复发和患者的不良预后的原因。临床上耐化学治疗的肿瘤可能是由于相对于其靶向的肿瘤组织药物治疗浓度的效率低的分布或短的持续时间。耐药性的发生导致肿瘤治疗的失败。耐药性可以被认为是固有的或者获得性的。当肿瘤细胞在初始暴露时能够逃避暴露或者修复由化学治疗的细胞毒性作用诱导的损伤时，固有耐药性发生。当抗性细胞从初始对化学治疗敏感的群体存活时，获得性耐药性抗性占主导地位。通过控制药物穿过聚合基体向肿瘤的持续扩散和/或这些系统的降解可以提高药物递送。

释放至靶向肿瘤的持续的、治疗浓度的药物能够实现优异的患者顺应性和患者结果，增加药物的治疗指数并且防止耐药细胞群体的选择。持续的药物释放通常通过并入治疗药物到可植入的储器或者通过植入含有期望的药物的生物可降解的或非生物可降解的材料实现。药物可以用泵以限定的速率主动地排出。可选地，药物可以通过扩散、侵蚀、或二者的组合以可预测的且受控制的方式被动地从植入物释放。