[发明专利]米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法

说明书

引言

本发明提供了晶体米诺环素碱的两种新的多晶型形式，其具有改善的溶解度特征和良好的log P，本发明还描述了获得晶体米诺环素碱多晶型形式的方法。这些特征使得这些新的多晶型形式更适合在药物制剂中使用。

发明背景

米诺环素是广谱四环素类抗生素中的一员，其与此类化合物中的其它成员相比具有更广的谱。

米诺环素被广泛用于治疗，主要用于以100mg的日剂量每日给药一次来治疗痤疮和酒渣鼻。米诺环素具有独特的生物活性特征：其同时具有抗菌和抗炎特性。

例如，米诺环素的制备在US 3 148 212；US 3 226 436和US 4 849 136中公开。

通常，米诺环素可以碱本身的形式使用，或者例如以其酸加成盐的形式使用。直到2008年为止仅知晓无定型形式的米诺环素碱。

WO2008102161描述了三种米诺环素碱的晶体形式，其比之前所知的无定型产品更加稳定。

我们现在进一步发现了新的晶体形式，其具有更好的溶解度特征和良好的log P，我们发现这些形式进一步改善生物利用度且易于配制。

根据本发明，提供了如本文描述的晶体米诺环素碱形式IV。具体地，其特征在于：在8.3,13.46,14.1,21.3,16.62±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。其特征可进一步在于：在7.06,8.3,10.3,11.18,13.46,14.1,14.94,16.62,20.62,21.3±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。

合适地，晶体米诺环素碱形式IV的特征在于：具有如图1中所示的峰的X射线粉末衍射图。

本发明的晶体米诺环素碱形式IV优选从如本文描述的TGA分析的SDTA信号显示在146℃吸热。

本发明还提供了由本发明的晶体米诺环素碱形式IV形成的或可由本发明的晶体米诺环素碱形式IV获得的米诺环素酸加成盐。

另一方面，本发明提供了制备本发明的米诺环素碱形式IV的方法，优选地，其包括将米诺环素碱溶解于具有8个或更少的碳原子或6个或更少的碳原子的脂族酮中，然后沉淀和任选地分离形式IV。我们优选使用脂族仲酮(secondary ketone)。优选具有4个碳原子的脂族酮。一个优选的脂族酮是3甲基乙基酮(3methyl ethyl ketone,MEK)。

优选地，制备本发明的米诺环素碱形式IV的方法的特征在于：溶解/沉淀温度为20-25℃。在任何分离前，将溶液搅拌至少30min。例如，可将溶液搅拌长达5小时或长达10小时，以提高沉淀物的收率。

在本发明的另一方面，提供了晶体米诺环素碱形式V，具体地，其特征在于：在5.34,16.74,21.06,23.02,22.26±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。其特征进一步在于：在2.9,5.34,7.9,12.94,15.06,16.74,18.22,19.78,21.06,22.26,23.02,25.42±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。

合适地，本发明的晶体米诺环素碱形式V的特征在于：具有如图4中所示的峰的X射线粉末衍射图。

本发明的晶体米诺环素碱形式V优选从如本文描述的TGA分析的SDTA信号显示在140℃吸热。

本发明还提供了由本发明的晶体米诺环素碱形式V形成的或可由本发明的晶体米诺环素碱形式V获得的米诺环素酸加成盐。

本发明还提供了制备本发明的米诺环素碱形式V的方法，其特征在于：将米诺环素碱悬浮于2-甲基四氢呋喃(THF)中，并施加热循环温度分布(thermocycling temperature profile)进行结晶，然后任选地分离晶体。

优选地，热循环温度分布包括将悬浮液加热至约40℃(+/-5℃)的温度3次，并每次冷却至约5℃(+/-5℃)。图8中所示的热循环分布说明了合适的方法。

本发明还提供了药物组合物，其特征在于：其包含本发明的晶体米诺环素碱形式IV或其酸加成盐，和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供了药物组合物，其特征在于：其包含本发明的晶体米诺环素碱形式V或其酸加成盐，和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂及适合递送米诺环素的制剂类型对熟悉本领域的技术人员是已知的。

本发明还提供了如本文所述的药物组合物，其用于药物。优选地，所述药物组合物用作抗菌剂或抗炎剂。

发明详述