[发明专利]一种包含GLP-1类似物的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有GLP‑1类似物的药用组合物，包括GLP‑1类似物，缓冲剂，稳定剂，等渗调节剂和防腐剂。本发明的优点在于通过添加一些能被人体接受的成分，增强了GLP‑1类似物的理化与生物学活性的稳定，从而制备出一种适合于临床多次注射使用的制剂。这种制剂可以有效地防止有效成分GLP‑1类似物由于降解、氧化、沉淀等多种因素而导致失效或结晶，从而方便运输、长期保存和临床使用。

技术领域

本发明涉及多肽药物制剂领域，更具体地说本发明涉及一种包含GLP-1类似物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

上世纪60年代，麦金太尔((McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。随着细胞和分子生物学的发展，研究证实肠促胰素是人体内一种肠源性激素，在进食后该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。

肠促胰素主要由胰高血糖素-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成，其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。研究表明，一方面GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空来降低血糖；另一方面，GLP-1还有减缓β细胞凋亡，促进其再生的独特作用。

1983年Mclntyre等在分析胰高血糖素前体——胰高血糖素原(proglucagon，PG)的基因序列时发现了GLP-1。GLP-1基因在胰腺α细胞、肠道L细胞表达。完整的GLP-1多肽由37个氨基酸构成，其1-37肽序列结构为：

HDEFERHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG；

GLP-1多肽在体内的生物活性形式为GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺，其中约80％的GLP-1循环活性来自GLP-1(7-36)酰胺。根据本领域习惯，GLP-1(7-37)OH的氨基末端指定为7号，而羧基末端指定为37号。关于GLP-1类似物和衍生物的更详细描述见Hoffmann，J.A.[WO99/29336，1999年6月17日公布]和Knudsen，L.B.等[J.Med.Chem.43：1664-1669(2000)]。GLP-1(1-37)在体内生成后，通过两步酶切，分别去除N端6个氨基酸及形成C端酰胺化，最终生成具有高度活性的GLP-1(7-36)酰胺(也称GLP-1片段)。

GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R，属于β受体家族的G偶联蛋白)结合发挥作用。GLP-1结合GLP-1R后，激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成，降低餐后血糖浓度。通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。此外，GLP-1还能减慢胃排空速度；通过作用下丘脑，抑制食欲。