[发明专利]一种化合物的甲苯磺酸盐

说明书

本发明提供了N‑[3‑[(4aR,7aS)‑2‑氨基‑6‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑4,4a,5,7‑四氢吡咯并[3,4‑d][1,3]噻嗪‑7a‑基]‑4‑氟‑苯基]‑5‑甲氧基‑吡嗪‑2‑甲酰胺的甲苯磺酸盐。

本发明涉及N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐、含有所述甲苯磺酸盐的药物组合物、使用所述甲苯磺酸盐来治疗生理病症的方法以及 合成它所使用的中间体和方法。

本发明是治疗与淀粉样β(Abeta)肽（淀粉样前体蛋白(APP)的神经毒性和高度聚集性肽片段）有关的阿尔茨海默氏病及其它疾病和病症的领域。阿尔茨海默氏病是在世界范围内影响数百万患者的毁灭性神经变性病症。由于目前批准的上市药剂对于患者只有暂时的症状性益处，所以，在阿尔茨海默氏病的治疗方面，还存在显著的未满足的需要。

阿尔茨海默氏病的特点在于：在脑中形成、聚集和沉积Abeta。在小鼠模型中，已经显示，完全或部分抑制β-分泌酶(β位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE)对于斑块相关的和斑块依赖性病变具有显著效果，表明即使Abeta肽水平降低很少，也可以使斑块负荷以及突触缺陷的长期明显减少，由此提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默氏病的治疗中。

美国专利No. 8,841,293公开了用于治疗Abeta肽介导的病症（例如，阿尔茨海默氏病）的某些BACE抑制剂，尤其是，例如，公开了BACE抑制剂N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺以及相应的盐酸盐。

需要的是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的新的形式，它提供了改进的固态稳定性和化学稳定性，以在药物制剂的制备和生产过程中提高可利用性。相应地，本发明提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。另外，本发明提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其是晶体。本发明进一步提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其特征在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。