[发明专利]一种纳米载药体系及其制备和应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，提供了一种纳米载药体系，包括：磁·介孔二氧化硅纳米棒载体，负载在该载体上的前体药物GCV，以及由多聚L·赖氨酸和聚乙二醇形成的接枝共聚物PLL·g·PEG，其中，PLL·g·PEG还负载有自杀基因TK。采用磁·介孔二氧化硅纳米棒作为磁靶向载体，负载自杀基因TK/前体药物GCV进入细胞，实现了自杀基因和前体药物传递在时间上和空间上的一致性，以精确释药。通过磁介孔二氧化硅纳米棒和自杀基因/前体药物治疗方法有效结合，进而提高肝癌的综合治疗效果。本发明提供的纳米载药体系的制备方法，工艺简单，适合大规模的工业生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种纳米载药体系及其制备和应用。

背景技术

肝癌是目前对人类健康威胁最为严重的疾病之一，是仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，中国每年死于肝癌患者约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。肝癌治疗常用的方法包括手术治疗、化疗和放疗，其中，化疗是治疗癌症最具开发潜力的手段和研究方向之一。随着有效化疗药物的增多、治疗策略上的进展，化疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高、比重日益增大。

然而，目前临床上肝癌的早期诊断困难，且多数化疗药物缺少靶向性，同时还存在较大的毒副作用，对患者的身体健康造成了严重的影响。因此，如何将抗癌药物靶向输送到肿瘤部位，减少正常组织对药物的摄取，从而降低其副作用，提高药物的疗效，是当前化疗药物的研究重点和难点。

基因治疗是21世纪治疗肝癌最具潜力的新技术，其中，自杀基因/前体药物系统治疗是上世纪末发展起来的治疗方法。作为常用的自杀基因系统，单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV-TK/GCV)系统主要采用KT基因和前体药物GCV协同治疗的方式。导入肿瘤组织中的TK基因可编码胸苷激酶，将给予的无毒性前体药物转变成毒性物质，从而杀伤细胞。尽管自杀基因/前体药物系统疗法发展十分迅速，但由于其在市级临床应用中存在着前体药物和自杀基因的传递时间和空间存在不一致性、自杀基因体内血液半衰期短，基因转染率较低、肿瘤靶向识别性差、单一疗法效率低等诸多缺点，严重限制了其在临床上的进一步应用。

磁性纳米药物输送体系是近年发展起来的一种复合型靶向药物输送系统，该系统由可作为核磁成像造影剂的磁性纳米粒子和作为药物载体的介孔二氧化硅组成，因其独特的性质已成功的用于肿瘤诊断和治疗。Janus型磁-介孔二氧化硅纳米粒子(Fe₃O₄-mSiO₂)多功能复合载体不但具有很好的生物相容性、较低的细胞毒性和较高的饱和磁化强度，可以进行磁靶向输送药物，而且基于其特殊的结构可同时携带基因和小分子药物进入细胞，具备了在时间和空间上精确释药的可能。此外，Janus型磁-介孔二氧化硅纳米粒子还具有很好的磁热治疗效果。

为此，中国专利文献CN105079825A公开了一种纳米粒子，包括介孔二氧化硅棒，嵌设在所述二氧化硅棒一端的磁性粒子，以及负载在所述二氧化硅棒表面的抗体。该发明所述的纳米粒子引起表面效应，表面抗体可特异性的与具有表面抗原的细菌接合，提高了其抗菌能力，此外，该纳米粒子兼具优异的磁性能力，能够实现细菌的分离。同时，该纳米粒子兼具磁性和生物相容性，能够实现在生物医学成像中的应用。

因此，如何将Fe₃O₄-mSiO₂多功能纳米粒子载体和共载自杀基因/前体药物结合，开发生物相容性好、磁靶向性强、自杀基因/前体药物在细胞中协同释放、多种方法联合治疗的多功能纳米载药体系，进而实现肝癌高效低毒的综合治疗，是当前亟待解决的技术问题。

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题是现有自杀基因/前体药物系统疗法在空间和时间上药物释放的不一致性、靶向识别性差、生物相容性差、单一疗法效率低，进而提供一种生物相容性好、靶向性强、自杀基因/前体药物在细胞中协同释放、多种方法联合治疗的多功能纳米载药体系。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：