[发明专利]一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及制备方法。属于药物制剂领域。本发明的制剂可以为注射液或冻干粉，主要用于注射途径给药。一种针剂，包含活性成分左西孟旦或其可药用衍生物和增溶稳定剂磺丁基倍他环糊精或其可药用盐，所述活性成分与所述增溶稳定剂的重量比为1:10～300，优选重量比为1:40～100，最优选重量比为1:64～100。本发明首次使用与羟丙基倍他环糊精相比具有水溶性更好、溶血作用小、肾毒性低的辅料磺丁基倍他环糊精作为左西孟旦或其可药用衍生物药物的包合材料，同已上市的同类注射液相比，本发明的注射液以水为溶剂，不含乙醇，安全性更好，冻干制剂更为稳定，易于室温贮藏。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有左西孟旦或其可药用衍生物和磺丁基倍他环糊精或其可药用盐的药物制剂，本发明的制剂可以为注射液或冻干粉，主要用于注射途径给药。本发明还涉及上述药物制剂的制备方法。

背景技术

左西孟旦，化学名称为(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]-丙二腈，结构式如下：

左西孟旦是由芬兰Orion公司开发的钙增敏剂类抗急性心衰药物，2000年在瑞典首次上市，商品名为：“Simdax”，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚等多个国家和地区上市，规格有12.5mg/5ml和25mg/10ml，临床主要用于充血性心衰的治疗。

左西孟旦注射用浓溶液的制备公开于WO-01/19334，已上市的注射剂为左西孟旦-KollidonPF12(聚维酮12PF)注射剂，所用的溶剂为乙醇，且需要低温2-8℃和避光保存，给储存和运输带来了不便。但是，国内并没有注射用的KollidonPF12上市，有报道认为，KollidonPF12作为增溶稳定剂，其效果并不理想。

左西孟旦为难溶于水的多氮类化合物，在pH值3.0-4.5的范围内化学稳定性较好。

磺丁基倍他环糊精(中文别名：磺丁基醚-β-环糊精，英文名称为Sulfobutylether-β-Cyclodextrin)为1,4-丁烷磺内酯与倍他环糊精葡萄糖单元的羟基取代反应而得到的一种新型的药用辅料，本品具有低溶血性和低肾毒性等特点，并且由于本品中含有带负电荷的支链，使其对易形成正电荷的含氮药物具有特殊的亲和力和包合性，从而可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，降低药物的毒副作用。

中国专利CN100367964C、CN100428937C和CN1470238公开了左西孟旦与羟丙基倍他环糊精制备的药物制剂，但有资料显示，羟丙基倍他环糊精有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用，尤其是在作为静脉给药制剂时更应该慎重选择。

为保证临床使用的安全性和有效性，并充分利用其特殊的包合特性，迫切需要利用磺丁基倍他环糊精这一多功能新型辅料，开发出疗效更好的静脉给药制剂，而磺丁基倍他环糊精能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，与羟丙基倍他环糊精相比，其具有更好的水溶性，且溶血作用小、肾毒性低，是一种应用前景非常广阔的药用辅料。

发明内容

本发明一方面提供一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂，其目的是解决左西孟旦的水不溶性和不稳定性问题，使左西孟旦可以制备成以水为溶媒的稳定的注射剂。

本发明的一种针剂，包含活性成分左西孟旦或其可药用衍生物和增溶稳定剂磺丁基倍他环糊精或其可药用盐，所述活性成分与所述增溶稳定剂的重量比为1:10～300，优选重量比为1:40～300，最优选重量比为1:64～100。

优选地，本发明的针剂中，还包含pH值调节剂，所述活性成分与所述pH值调节剂的重量比为1:0～10，所述pH值调节剂选自有机酸或无机酸，优选枸橼酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸、盐酸之一或其任意混合，更优选枸橼酸。