[发明专利]喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用

说明书

本发明公开了一种喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用。本发明的SPH1772二酒石酸盐或其晶型A可表出以下的优异的性质：稳定性高，生物利用率好，药动学性质优异，比SPH1772游离碱优异的体内药效。

技术领域

本发明涉及一种喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用。

背景技术

化合物3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉，简称SPH1772(结构如下式所示)，该化合物已经公开于专利CN104109166A中。SPH1772是肝细胞生长因子(HGF)受体酪氨酸激酶c-Met的高效选择性的研究性口服不可逆抑制剂。SPH1772正在被开发治疗若干实体肿瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、肠癌和卵巢癌，和各种其他癌症。

多晶型现象(不同晶体形式的出现)是某些分子和分子复合体的性质。单分子可能导致具有不同晶体结构和物理性质的各种多晶型，所述物理性质像熔点、热行为(例如通过热重分析-“TGA”、或差示扫描量热法(DSC)测定)、X射线粉末衍射(XRPD或粉末XRD)图、红外线吸收指纹以及固态核磁共振(NMR)光谱。这些技术中的一种或多种可以用于区别化合物的不同多晶型物。

发现可以提供具有合意加工性质的材料，所述的合意处理性质如易于处理、易于加工、存储稳定性和易于提纯或用作促进转化成其他多晶型物的合意的中间晶体形式。可药用化合物或其盐的多晶型物和溶剂化物也可提供改进药物的性能特征的机会。其扩展了制剂研究员可用于例如通过向产品提供不同的性质(例如，更佳加工或处理特征，改善的溶解特征，或改善的储存期限)来制剂优化的材料清单。至少出于这些原因，需要SPH1772游离碱和其盐的固态形式。

发明内容

本发明提供了一种喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用。本发明的SPH1772二酒石酸盐或其晶型A可表出以下的优异的性质：稳定性高，生物利用率好，药动学性质优异，比SPH1772游离碱优异的体内药效。

本发明提供了一种喹啉类化合物SPH1772的二酒石酸盐，

所述的喹啉类化合物SPH1772的二酒石酸盐中的酒石酸优选为L-酒石酸(即所述的喹啉类化合物SPH1772的二酒石酸盐的结构为

本发明提供了一种如上所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A，其以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在7.5±0.2°、9.2±0.2o、14.5±0.2°、16.6±0.2°、20.3±0.2°和28.8±0.2°处有特征峰；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

优选地，所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图在如表1左侧栏所示的数值处有特征峰：

表1：SPH1772二酒石酸盐的晶型A的XRPD峰列表

作为优选，所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A在以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度值如表1所示。

作为优选，所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A在以衍射角为2θ表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A的熔点为202℃。

作为优选，所述的SPH1772二酒石酸盐的晶型A的DSC显示199.4℃处有主要吸热峰(DSC为差示扫描量热法)。