[发明专利]固体自乳化制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更具体地，本发明涉及一种基于介孔二氧化硅SBA-15的固体自乳化制剂及其制备方法。

背景技术

口服给药作为最常见、最简单的给药途径，是大多数慢性疾病患者最容易接受的给药方式。药物经口服进入胃肠道之后首先需要通过溶解过程，释放出药物分子，才能透过胃肠道的上皮黏膜层被机体吸收，实现分布、代谢和排泄过程，进而发挥药效。因此，溶解度是新化学实体从发现到开发为活性药物的重要评判标准。依据溶解度与渗透性的不同，生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical classification system,BCS)通常将药物分为以下四类：I类，高溶解度、高渗透性；II类，低溶解度、高渗透性；III类，高溶解度、低渗透性；IV类，低溶解度、低渗透性。

其中，对于溶解度低、渗透性高的BCS II类药物，其在消化道的溶出过程通常成为该类药物吸收的限速环节。BCS II类药物的溶解度差导致的生物利用度低是药理活性物质不能成为治疗药物的主要原因。研究表明，BCS II类药物在上市药物中所占比例为40％，而在研发中药物这一比例达到了70％。因此，有效提高BCS II类药物的溶解度和溶出速率是改善其口服生物利用度的关键步骤。

自乳化制剂(Self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)作为一种脂质药物传递系统，由药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，可在胃肠道蠕动下可自发形成纳米级别的O/W型乳滴，显著增加难溶性药物的溶出速率和吸收表面积，有效提高药物的生物利用度，为实现难溶性药物的有效传递提供了一种很好的解决方法。

传统SEDDS通常以液体状态包封于软胶囊或可以填充液体的硬胶囊中，生产过程复杂，导致生产成本相对较高；同时脂质成分与胶囊囊壳之间可能存在相容性问题，长期储存后可能导致囊壳脆裂引起药物的泄露；此外，传统液体自乳化系统剂型单一，缺乏肠溶和缓控释等方向的剂型，不能适用于胃刺激性大、胃液中不稳定、给药次数较多的难溶性药物。

固体自乳化制剂(Solid self-emulsifying drug delivery system,SSEDDS)是通过在液态的SEDDS体系中加入适当的固体吸收剂将其进行固化得到的自乳化制剂，兼具固体制剂(稳定性好、储存方便、顺应性好)与液体自乳化制剂(提高溶出和生物利用度)的双重优势，并克服了液体自乳化系统存在的诸多缺点。固化过程是制备SSEDDS的关键环节，该过程的核心在于选择合适的载体材料对液体自乳化各组分进行有效地固化吸附。目前SSEDDS体系中常用的固化载体包括水不溶的硅基材料(200等)及水溶性聚合物、多糖等，这些应用在一定程度上提高了固化效率，但最终形成的制剂中药物的有效负载率依然较低，因此开发具有优良固化能力的新型载体材料成为固体自乳化制剂研究中亟待解决的难题。

介孔二氧化硅作为一种新型的无机多孔材料，具有良好的物理化学稳定性、生物相容性及生理惰性，其具有较高的比表面积、孔容积、均一的孔道排列等显著特征，孔道部分可容纳大量的客体分子或大尺寸分子。SBA-15(Santa Barbara Amorphous-15)于1998年首次报道合成，其合成路线简单、重复性好、孔径分布较广、孔壁较厚。SBA-15以两亲性三嵌段共聚物聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO20-PPO70-PEO20,P123)为模板剂，正硅酸乙酯TEOS为无机硅源，在酸性条件下催化合成。SBA-15具有较宽的孔径，对多种客体分子负载的限制因素较少，同时较厚的孔壁结构使其具有更好的水热稳定性。介孔二氧化硅作为难溶性药物载体，可显著改善药物的溶出速率，提高体内生物利用度，其原理可分为以下几点：

(1)介孔二氧化硅具有较大的比表面积和孔容积，对药物分子具有极强的分散作用，可将难溶性药物以分子状态或无定型态吸附于孔道内部，无定型药物由于没有晶格束缚，自由能较大，更易溶于介质，从而提高药物的溶解度及溶出速率；

(2)介孔二氧化硅的孔道结构不易变形，当难溶性药物以高能量的无定型态装载至孔道内部后，分子的空间取向被纳米尺寸的孔道所限制，使得孔道中药物分子无法聚集成核，晶核无法长大，重结晶被有效抑制，使药物的无定型状态维持稳定；

(3)介孔二氧化硅具有长程有序的孔道结构，溶出介质可通过毛细管作用进入孔道内部，SBA-15的孔径较大，溶出介质更易进入孔道内部，进一步提高药物分子在释放介质的扩散。