[发明专利]喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

说明书

本发明涉及喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述喹唑啉类化合物由式(I)所示，其为磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)抑制剂，可以用于预防和/或治疗与PI3K活性相关的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)属于脂质激酶家族，根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同，可分为三大类(I、II和III)。目前研究最为深入的是I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，其由一个调节亚基(p85)和一个催化亚基(p110)组成。I类PI3K包含4个亚型，其中PI3Kα和PI3Kβ两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型PI3Kδ和PI3Kγ则主要分布在白细胞中(Vanhaesebroeck等，Trends BiochemSci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，从而将各种生长因子及细胞因子的信号传导至细胞内。PIP3则作为细胞内的第二信使，可激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(protein kinase B，AKT)以及下游的效应器，包括哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mTOR)，从而调控多种细胞功能。

PI3K信号通路是肿瘤细胞中最常见的异常信号通路之一，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。特别是编码p110α的基因PIK3CA在大多数肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤、白血病等中出现大量扩增和变异(Zhao等，Nat.Drug Discov.Rev.2009，8:627-644)。近年来，PI3K及其通路上的其他相关节点如AKT和mTOR都成为靶向抗肿瘤药物的热门靶标。多种结构骨架类型的PI3K抑制剂陆续被报道，它们在细胞与动物模型中都显示了优越的抗肿瘤效果，并且有多个化合物以单药或联合给药的方式针对实体瘤和血液肿瘤开展了临床试验，如BKM120(Novartis，临床III期)、BEZ235(Novartis，临床II期)、PF-05212384(Pfizer，临床II期)，BAY 80-6946(Bayer，临床III期)、XL147(Exelixis，临床I/II期)等。2014年第一个PI3K抑制剂Idelalisib(Gilead，PI3Kδ选择性抑制剂)获得FDA批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。除肿瘤外，PI3K对炎症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病也有重要的调节作用，一些化合物如GSK2269557(慢性阻塞性肺病，临床II期)、GSK2126458(特发性肺纤维化，临床I期)、UCB-5857(原发性干燥综合征，临床II期)和RV-1729(慢性阻塞性肺病，临床I期)等针对这些疾病进入到了临床试验阶段。

PI3K已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的PI3K抑制剂用于预防和/或治疗癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的PI3K抑制剂，其对I类PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特别是对PI3Kα有较强的抑制活性，从而对由PI3K介导的疾病如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中