[发明专利]mPEG3‑替诺福韦酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，涉及一种药物化合物mPEG₃-替诺福韦酯及其合成工艺，具体地，涉及一种mPEG₃-替诺福韦酯的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，是美国Gilead Sciences公司研发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，主要通过抑制HIV-1逆转录酶的活性而抑制HIV病毒的复制。该制剂2001年首次在美国上市，目前已在加拿大、欧洲等多个国家和地区上市，其作为治疗HIV的一线药物，具有很好的应用前景。

替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。

富马酸替诺福韦酯现有生产工艺是从替诺福韦一水合物或者无水物作为起始原料与氯甲基碳酸异丙酯经酯化反应后合成替诺福韦酯，然后与富马酸成盐得富马酸替诺福韦酯，但现有合成技术中反应转化率偏低，其主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单酯化，然后继续反应成双酯，但是单酯化后因为位阻增大，反应活性降低，双酯化难度加大，导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。且因为单取代产物大量存在，反应后处理也比较困难，产品质量较难保证。虽然通过增加原料投料量来促进反应的正向进行，但是这会大大提高生产成本，并且当原料增加到一定量时，反应正向进行会达到一个平衡，不在继续转化。此外，现有合成技术中酯化反应均使用高沸点的溶剂，而替诺福韦酯在高温下不稳定，无法直接回收，所以后处理时一般都采用大量的冰水进行盐析或者大量的水洗涤，导致大量溶剂进入污水处理系统，不仅增加了环保的压力，而且由于溶剂无法回收利用造成产品成本太高。

此外，目前已知的富马酸替诺福韦酯可能引起的不良反应有：(1)全身无力；(2)胃肠道反应：轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和胃肠胀气、胰腺炎；(3)代谢系统：低磷酸盐血症(1％发生率)；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、库兴综合征；(4)可能引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大等；(5)神经系统：头晕、头痛；(6)呼吸系统：呼吸困难；(7)皮肤：药疹。

发明内容

本申请发明人发现，采用三甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯修饰后的替诺福韦酯，与现有技术及对照品四甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯修饰后的替诺福韦酯相比，对PBMC细胞具有减轻的毒性，对HIV-1_TC-1感染的PBMC有很好的抑制HIV-1_TC-1在PBMC中复制的作用。有鉴于此，本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种安全、质量好的mPEG₃-替诺福韦酯产品。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

mPEG₃-替诺福韦酯，其结构式如式I所示；

本发明还提供了一种mPEG₃-替诺福韦酯的制备方法，其制备方法成本低、工艺安全、适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

mPEG₃-替诺福韦酯的制备方法，包括如下进行的步骤：

(1)以(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤为原料，在碳酸盐的作用下，与三甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯反应得式II所示的mPEG₃-(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤；

(2)步骤(1)所得式II化合物与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯在碱的作用下反应制得式III所示的mPEG₃-替诺福韦二乙酯；

(3)步骤(2)所得式III化合物在水解试剂作用下经水解反应制得式IV所示的mPEG₃-替诺福韦；

(4)步骤(3)所得式IV化合物与氯甲基碳酸异丙酯在碱作用下经缩合制得式I所示的mPEG₃-替诺福韦酯；