[发明专利]一种替格瑞洛新晶型S及其在药物制剂中的应用

说明书

本发明涉及式（1）化合物一种新的晶型S及其制备方法。提供了该晶型的X‑ray射线粉末衍射特征吸收峰和红外吸收峰，其X射线粉末衍射图的2θ角在约5.8°（±0.1°），11.7°（±0.1°），14.1°（±0.1°），16.5（±0.1°），17.4°（±0.1°），20.2°（±0.1°），20.5°（±0.1°），24.1°（±0.1°）和29.4°（±0.1°）处有特征吸收峰，其中在约11.7°（±0.1°），24.1°（±0.1°）和5.8°（±0.1°）处为三个最强吸收峰；红外光谱图中在约3394cm^‑1，3288cm^‑1，2929cm^‑1，1656cm^‑1，1630cm^‑1，1521cm^‑1，1322m^‑1，1273cm^‑1，1091cm^‑1，768cm^‑1处有特征吸收峰。用DMF/乙腈混合溶剂对替格瑞洛进行重结晶可以得到该新晶型，其溶点为139～143℃。与药学中可以接受的辅助成分组成相应的药物制剂，用于治疗急性冠脉综合征。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及药用化合物替格瑞洛的一种新的晶型S及其制备方法，以及新晶型的药物组合物在治疗冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成并发症中的应用。

背景技术

替格瑞洛（Ticagrelor），又名替卡格雷，商品名为倍林达，其化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。化学结构式为：

替格瑞洛是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，于2011年7月20日通过FDA批准用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作，截止2014年11月已经在全球85个国家得到批准，被列入29个国家的医疗保险目录，并进入31个国家病人自付目录。

欧洲专利（WO01/92262）和美国专利（US7265124）以及中国专利（CN1817883A）中分别报道了替格瑞洛晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。其中，晶型Ⅰ是在甲醇-水中结晶形成的（熔点146-152℃），晶型Ⅱ是在氯仿中结晶得到（熔点136-139℃），晶型Ⅲ（熔点127-132℃）和Ⅳ（熔点139℃）是分别在乙醇和乙腈中结晶得到。替格瑞洛晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约5.3°、20.1°和20.7°有最强三个特征吸收峰，晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约13.5°、18.3°和24.3°有最强三个特征吸收峰，晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约14.0°、17.4°和21.4°有最强三个特征吸收峰，晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图的反射角2θ在约4.9°、11.6°和15.6°有最强三个特征吸收峰。本发明人在研究替格瑞洛晶型的过程中，发现还存在不同于上述四种晶型中任何一种的新晶型S，它是不含水和其它溶剂的结晶形态，具有良好的稳定性，适合制备药物制剂和长期贮存。

发明内容

本发明提供了替格瑞洛一种新的晶型S以及该晶型的制备方法，并进一步提供了该晶体在相关药物组合、特别是用于治疗急性冠脉综合症中的应用。

本发明提供的替格瑞洛晶型S，其X射线粉末衍射图的反射角2θ在约4.5°（±0.1°），5.8°（±0.1°），6.7（±0.1°），8.0°（±0.1°），11.7°（±0.1°），13.5°（±0.1°），13.0°（±0.1°），14.1°（±0.1°），16.65（±0.1°），17.4°（±0.1°），18.4°（±0.1°），18.7°（±0.1°），19.9°（±0.1°），和，29.4°（±0.1°）处有特征吸收峰，其中在约11.7°（±0.1°），24.1°（±0.1°）和5.8°（±0.1°）处为三个最强吸收峰。