[发明专利]顺式四氢-1H-吡咯并[3;4-b]吡啶-2;5(3H;6H)-二酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮的合成方法，所述的合成方法包括：以2‑乙酰基‑4‑氰基丁酸酯为起始原料在酸性条件下环合，溴化一锅法得到化合物2‑(溴甲基)‑6‑氧代‑1,4,5,6‑四氢吡啶‑3‑羧酸酯，该化合物在氨水中回流反应得到3,4,6,7‑四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5‑二酮，该化合物经钯催化氢化还原双键得顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮。本发明是的最终产物顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮是(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，也是莫西沙星合成的关键中间体。本方法使用绿色环保的水作反应溶剂，避免了有机溶剂的使用，后处理简单易操作。

技术领域

本发明涉及医药中间体的合成制备领域，特别涉及一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。

背景技术

德国拜耳公司研制的第四代喹诺酮类抗菌药物莫西沙星(商品名:拜复乐)，具体化学式如式(Ⅵ)所示，具有广泛的抗菌谱：该药物可以同时对革兰氏阴性和阳性菌以及厌氧菌产生抗菌作用且细菌对其具有较低的耐药性。1999年通过美国FDA批准用于治疗社会获得性呼吸道感染，鼻窦炎，肺炎急性发作，慢性支气管炎以及简单的皮肤组织感染等相关疾病。由文献报道可知莫西沙星的作用机制是通过抑制DNA螺旋酶干扰细菌的合成，使细胞死亡，达到抗菌的作用疗效。DNA螺旋酶和扩扑异构酶是莫西沙星药物的作用靶点。在最近几年，莫西沙星的在国内销售额每年呈现逐渐递增的趋势。

莫西沙星原料药的合成关键在于喹诺酮母核七位侧链式(Ⅴ)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷合成，此侧链是莫西沙星具有很好的抗菌活性和抗菌谱的关键。现有的应用于工业化生产的路线主要以吡啶二羧酸及其衍生物为起始原料，其缺点是起始原料吡啶二羧酸价格较高，整个工艺路线大多采用有机溶剂作为反应媒介，使得成本偏高。

因此设计开发出一条新的合成(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的工艺路线非常重要。本发明的目的是提供(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用的中间体，即顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，从而降低工艺成本，缩短工艺流程。

为此本发明采用如下技术方案：

顺式四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,5(3H,6H)-二酮的合成方法，其特征在于采用如下步骤：

a)以2-乙酰基-4-氰基丁酸酯(Ⅰ)为起始原料，在酸性环境下，加入溴素反应，得到化合物式(Ⅱ)：

其中：R为C1-C4烷基，X为Br；

所述酸性环境采用硫酸、氢溴酸或盐酸；所选反应溶剂为水、乙醇或甲苯；

反应完全后加入冰水，化合物式(Ⅱ)即可析出，过滤得白色固体；

b)化合物(Ⅱ)在胺环境中经过亲核取代关环得到化合物(Ⅲ)：

所述胺取自氨水、氨甲醇溶液、碳酸铵盐或它们的混合物，反应溶剂为水，化合物(Ⅱ)与所选胺的摩尔比为1:1～5，反应时间为2～7小时，反应温度为30～120℃；

c)化合物(Ⅲ)在溶剂中经过催化氢化还原得到化合物(Ⅳ)：