[发明专利]聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿琥酯衍生物技术领域，尤其涉及一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是常见的且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，2000年全球新发癌症病例约为1000万，死亡620万，现患病例2240万。20世纪后期近30年以来癌症病发率一直呈上升趋势，按目前趋势世界卫生组织(WHO)预测，至2020年随着全球人口达80亿，将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达到1200万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手。统计表明，我国常见影响人类生命健康的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等十大肿瘤。化疗、放疗、手术治疗是当今治疗肿瘤的主要手段，但毒副作用较大。能否找到既能杀伤肿瘤细胞，毒副作用又比较小的药物及治疗方法在肿瘤治疗中显得尤其重要。

青蒿素(Artemisinin)是我国研究人员从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物。此后陆续开发出青蒿琥酯(Artesunate)、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)等多种青蒿素衍生物。这类药物具有显著的抗疟疾、抗血吸虫、抗弓形虫等药理作用。

近年研究表明青蒿素类化合物可以抑制多种实体瘤生长，对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒性，且对正常组织细胞的毒性很低；在体外对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用。但是，青蒿素类化合物，如青蒿琥酯对肿瘤的抑制作用并不如人意。

发明内容

本发明的目的在于提供一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用，所述聚乙二醇青蒿琥酯可以较好的抑制人体多种癌细胞的增殖，且对正常细胞的增殖不会造成影响。

本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肿瘤药物中的应用：

式(I)中，POLY为聚乙二醇残基，数均分子量为200～100000Da；

X选自-NH-、-O-或甲氧基；

Y选自含有双氨基和单羧基的氨基酸残基，所述氨基酸的羧基与X成酰胺键或酯键，向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺；

m和n独立地选自0、1或2；

r和s代表与Y通过酰胺键相连的青蒿琥酯的数量；并且：

当m和n均不为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺；

当m为0且n不为0或者m不为0且n为0时，r和s分别为n和m的2倍数，并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺，m为0或n为0的一端的X为甲氧基；或

当m和n同时为0时，r和s均为1，青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。

在一个实施例中，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式(I-a)、(I-b)或(I-c)结构：

式(I-a)中，X为-NH-；

式(I-c)中，X为-NH-；

式(I-a)、(I-b)或(I-c)中，POLY的数均分子量为10000～30000Da。在一个实施例中，所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式1、2、3或4结构：

式1、2、3或4结构中，PEG_20k代表数均分子量20000的PEG。

在一个实施例中，所述肿瘤选自肝癌、结肠癌、肺腺癌、前列腺癌、胃癌、喉癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病或早幼粒细胞白血病。

聚乙二醇青蒿琥酯为青蒿琥酯的聚乙二醇衍生物，是将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中，在偶联剂和有机碱催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应而得到。本发明对所述据聚乙二醇青蒿琥酯的来源没有特殊限制，可以按照中国专利CN103450468B公开的方法制备。

与其他青蒿素类衍生物相比，式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯聚乙二醇青蒿琥酯具有更好的水溶性和更长的半衰期。发明人研究发现，其对肝癌、结肠癌、肺腺癌、前列腺癌、胃癌、喉癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、早幼粒细胞白血病等都具有一定的抑制增殖、诱导凋亡作用；对小鼠移植性肉瘤、肝癌等肿瘤细胞也具有显著的抑制作用。