[发明专利]一种曲贝替定的纳米乳及其制备方法

说明书

本发明涉及一种曲贝替定的纳米乳及其制备方法。具体而言，本发明涉及的曲贝替定的纳米乳中的纳米乳包含增溶剂与乳化剂，该纳米乳提高了曲贝替定在药物制剂的制备及储存过程中的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种曲贝替定纳米乳及其制备方法。

背景技术

曲贝替定(海鞘素743，简写ET-743或ET743)是从海生的被囊动物中分离的的四氢异喹啉生物碱，具体结构如下。其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002,102,1669)，ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘素-743由西班牙法马马(PharmMar)公司开发，于2007年在欧盟批准上市的作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。

ET-743是一种复杂的化合物，具有有限的水溶性，将调节溶液pH值至4，可以增加ET-743在水中溶解度。但是，ET-743在生物相容的形式和制剂中的稳定性，是难以预测和实现的。因此，制备一种稳定、有效的ET-743制剂对于本领域的技术人员是一种挑战。曲贝替定中主要的杂质为ET-743、ET-745、ET-759B及ET-789A(Synthesis of NaturalEcteinascidins(ET-729,ET-745,ET-759B,ET-736,ET-637,ET-594)from CyanosafracinB，Journal of Organic Chemistry 2003 68(23)第8859-8866页)，其中杂质ET-701为制剂冻干过程和储藏中主要杂质，为水解产物；杂质ET-745为曲贝替定被还原产物，其结构分别如下：

WO0069441公开了一种无菌的冻干制剂，含有ET-743、甘露醇和磷酸盐缓冲剂。该冻干制剂可以重构和稀释用于静脉注射。然而，该制剂在冰箱和室温下长期贮存不稳定，必须避光保存于-15至-25℃。

CN102018714A公开了一种冻干的ET-743组合物，主要含有ET-743及二糖，其中二糖选自乳糖、海藻糖、蔗糖、和它们的混合物。该发明通过加入二糖来减少冻干过程中杂质ET-701的产生从而达到提供一种ET-743的稳定的剂型的目的。但是在实际应用过程中有的患者对乳糖耐受，且该发明并没有提供新的方法来解决ET-743在水中溶解性差及性质不稳定的问题。此外，这些制剂在40℃/70％RH的加速条件下储藏3个月时仍然显示出大量的活性成分降解，暗示该制剂如果长期储存，仍然不太稳定。

需要提供一种的组合物，来解决现有制剂跟制备方法不能达到或者不能完全解决的问题，包括曲贝替定的稳定性及溶解性，曲贝替定制剂的实施方案应该优选显示有利的冷冻干燥特性。

纳米乳又称微乳，是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成粒径为1～100nm的透明或半透明均一分散体系。纳米乳具有多种其它制剂不可比拟的优点：1)纳米乳为各向同性的透明液体，属于热力学稳定系统；2)纳米乳具有脂溶性的内核，可以包载疏水性药物，提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，也可以提高药物在贮存过程中的稳定性；3)可以提高胃肠道对药物的吸收，从而提高药物的生物利用度。因此，纳米乳作为一种新型的药物载体而受到了广泛的研究。

发明内容

本发明的目的是为提供一种曲贝替定的纳米乳及该纳米乳的制备方法。本发明同时提供了含有曲贝替定纳米乳的组合物，该组合物可以为乳剂形式也可以为冻干制剂形式。

采用纳米乳技术提高了曲贝替定的溶解性，同时由于脂溶性的内核包裹药物，减少了曲贝替定与水跟空气的接触，提高了其在制剂过程及成药后贮存的稳定性。

为实现上述目的，本发明公开的技术方案为：