[发明专利]门冬氨酸鸟氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，以L‑鸟氨酸醋酸盐和L‑门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L‑鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L‑鸟氨酸；L‑鸟氨酸和L‑门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸。本发明使用碳酸铵替代氨水，克服现有技术在制备过程中的缺陷，合成方法过程简单，安全环保，收率高，成本低，产品纯度高。便于工业生产。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸，是门冬氨酸和鸟氨酸形成的盐，化学名为（S）-2,5-二氨基戊酸-（S）-2-氨基丁二酸盐，分子式为C₉H₁₉N₃O₆，分子量为265.27，结构式为：

门冬氨酸鸟氨酸盐是德国麦氏（Merz）制药研发的一种治疗肝性脑病及其他慢性肝病的药物，主要用于急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合征引起的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴随继发性肝脏解毒功能受损或者发作期肝性脑病，尤其是用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。门冬氨酸鸟氨酸在体内分解为门冬氨酸和鸟氨酸，分别作用于尿素合成和谷酰胺合成——两个主要的氨解毒途径。国内已有进口品种，规格为10mL：5g的注射液。

文献报道的合成方法都是以L-精氨酸为起始原料，通过化学法或者生物法（发酵或者酶解）转化为L-鸟氨酸，或者用L-鸟氨酸盐（盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐等）或为起始原料，通过离子交换法或缚酸剂中和、电渗析法等手段得到L-鸟氨酸。然后将L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应成盐即得。

用精氨酸做起始原料的方法生产周期较长，废水较多；离子交换法也存在收率、质量不易控制，废水多的问题，为了便于生产，也从环保角度考虑，使用缚酸剂中和法得到L-鸟氨酸是最便捷有效的方法，门冬氨酸鸟氨酸易溶于水，而一般中和后形成的盐也大都易溶于水，不易分离。考虑到门冬氨酸鸟氨酸不溶于有机溶剂，而醋酸铵能够溶于甲醇、乙醇。我们选用L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料。

目前以L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料的文献报道有以下几种方法：

重庆礼邦的专利CN101798275A，普康药业的专利CN102942498A，大同长兴的专利CN103936611A等，都无一例外的使用浓氨水或者18%氨水作为缚酸剂调节pH，中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，后续工艺基本相同，氨水的采购、运输和使用都不方便，对生产环境和工人的健康也不利。

发明内容

本发明的目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，使用碳酸铵替代氨水，克服现有技术在制备过程中的缺陷。

本发明所采用的技术方案为：

门冬氨酸鸟氨酸的制备方法，所述门冬氨酸鸟氨酸的结构式为：

其特征在于：

所述制备方法包括以下步骤：

步骤一：以L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸为起始原料，加入缚酸剂碳酸铵中和L-鸟氨酸醋酸盐的醋酸根，得到游离的L-鸟氨酸；L-鸟氨酸和L-门冬氨酸反应，生成二者的盐，即门冬氨酸鸟氨酸；

步骤二：然后利用门冬氨酸鸟氨酸和醋酸铵在析晶溶剂中溶解性的差异除去醋酸铵，得到纯的门冬氨酸鸟氨酸；

所述制备方法的合成路线为：

。

步骤一具体为：

将L-鸟氨酸醋酸盐和L-门冬氨酸溶于水中形成悬浮液，缓慢滴加碳酸铵溶液中和，溶液变澄清；