[发明专利]酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法

说明书

本发明公开了一种酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法，酰胺类化合物所述式(5)所示化合物，可用于制备富马酸沃诺拉赞。本发明的有益效果为：反应中避免使用二异丁基氢化铝，钌催化剂，雷尼镍等昂贵试剂，降低制备成本。使用胺酯交换和酰胺还原反应，反应选择性较高，中间体纯度高，避免已报道的富马酸沃诺拉赞制备方法的缺陷和不足，总收率高于已报道路线，达30％以上更适于工业化生产。酰胺类化合物结构如下。

技术领域

本发明涉及抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate，TAK-438，1)，化学名5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，是由日本武田制药(Takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞药(P-CAB)，于2014年12月在日本首次上市，商品名为Takecab。1是一种可逆型质子泵抑制剂，通过抑制K⁺与H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。

富马酸沃诺拉赞，化学结构如式(1)：

目前，国内外已公开该化合物的制备方法如下：

(1)WO2010098351中公开了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1)的制备方法。

具体步骤以5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酸乙酯为原料，经二异丁基氢化铝还原后再用钌催化剂催化氧化得醛基衍生物，然后与吡啶-3-磺酰氯发生亲核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺醇溶液经还原氨化反应，最后与富马酸成盐得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐。该方法中使用的二异丁基氢化铝和钌催化剂价格极其昂贵，还原氨化反应会产生二取代杂质二[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲基]甲胺(2)，后处理中很难除去。反应路线如下：

二[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲基]甲胺，化学结构如下：

(2)WO2010098351中还公开了另一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1)的制备方法。

具体步骤以5-(2-氟苯基)吡咯-3-腈为原料，用雷尼镍催化氢化，然后与吡啶-3-磺酰氯发生亲核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺醇溶液经还原氨化反应，最后与富马酸成盐得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐。该方法中使用雷尼镍价格昂贵危险性高，还原氨化反应会产生二取代杂质(7)，后处理中很难除去。反应路线如下：

(3)CN105085484中公开了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(1)的制备方法。

具体步骤以5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲酸乙酯为原料，先与甲胺进行还原胺化，再经叔丁氧羰基保护胺基，然后与吡啶-3-磺酰氯发生亲核取代反应，最后脱保护基、与富马酸成盐得终产品。此法反应路线较长，需经叔丁氧羰基保护胺基后再脱保护，步骤繁琐，原子经济性差。反应路线如下：