[发明专利]用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体

说明书

本发明公开了一种制备式2的紫杉烷类衍生物的方法，以及用作制备式2的紫杉烷类衍生物的原料或中间体的式1的化合物及其制备方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年12月4日提交的中国专利申请第201510884378.7 号的优先权，所述申请的公开内容援引加入本文。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体，以及制备所述中间体的方法。

背景技术

紫杉烷类药物(例如紫杉醇和多西他赛)是优良的抗肿瘤药物，主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等，对头颈部癌、胃癌、胰腺癌和黑色素瘤等也具有一定疗效。然而，虽然紫杉烷类药物的抗癌活性好，但它们的水溶性差、口服给药生物利用度低，因而在临床上只能通过注射给药。这类化合物在用于临床时，常加入非离子表面活性剂如聚乙氧基蓖麻油或吐温-80等助溶，以配制成注射剂。令人遗憾的是，这类表面活性剂具有血管舒张、血压降低、肝脏毒性及严重的过敏反应等副作用，使得紫杉烷类药物在临床应用中受到很大的限制。鉴于此，世界上许多药物学家力图通过结构改造来改变这种状态。

在本发明的申请人于2015年2月提交的第PCT/CN2015/073178号国际专利申请中，报道了具有以下式2的结构的水溶性紫杉烷类前药。这类前药具有良好的水溶性以及与原药一致的抗肿瘤活性，从而消除了原有紫杉烷类注射剂中因助溶剂而带来的毒副作用：

其中R¹为叔丁氧基或苯基；R²为H或乙酰基；X为H、C_1-6烷基或F； Y为F或者被一个或多个F取代的C_1-6烷基；n为1、2、3、4、5或6； W为NR⁵R⁶.A或R⁵、R⁶各自独立地为H、任选地被苯基取代的C_1-6烷基、或C_3-6环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸。

在上述专利申请中描述了以下两种制备式2的化合物的方法：

其一，以多西他赛或紫杉醇为原料，在三乙胺、吡啶或DMAP的催化下与氨基酸酰氯反应，从而制备式2的化合物；

其二，以多西他赛或紫杉醇为原料，在具有碳二亚胺结构的化合物(如 DCC、EDCI等)的存在下，以DMAP、三乙胺或吡啶等有机碱作为催化剂与氨基酸反应，从而制备式2的化合物。

这两种方法虽然都能够制得式2化合物，但由于多西他赛和紫杉醇的结构中除了2’位的羟基外，在7位和/或10位也存在羟基，因而在制备过程中会生成7位取代和/或10位取代的产物以及2’位和7位同时取代和/或 2’位和10位同时取代的二取代产物，甚至更多位点的取代产物，使得不仅降低了终产物的收率，还产生了大量影响产品质量的杂质。

发明内容

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种制备由式2表示的紫杉烷类衍生物的方法：

其中：

R¹为叔丁氧基或苯基；

R²为H或乙酰基；

X为H、C_1-6烷基或F；

Y为F或者被一个或多个F取代的C_1-6烷基；

n为1、2、3、4、5或6；

W为NR⁵R⁶·A或