[发明专利]一种载药层层自组装涂层的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学材料领域，具体涉及一种载药层层自组装涂层的制备方法。

背景技术

近年来，心血管类疾病已成为威胁人类健康的一大因素，每年在全球范围内造成死亡人数居人类疾病死亡的第一位；临床上经皮冠状介入式治疗成为治疗心血管类疾病的主要方式；近三十年来，介入式治疗也经过了发展，由早期纯球囊扩张术、裸金属支架发展到目前的药物洗脱血管支架，及未来的可降解血管支架；为了避免临床应用中的金属裸支架和药物洗脱支架伴有的一系列并发症，包括血栓、支架再狭窄、炎症反应等；通常会在支架表面进行各种各样的改性并装载药物以达到更好的治疗效果；目前在支架表面构建涂层并装载药物是一种常用的改性方法；然而目前使用的改性方法不具有足够的稳定性，由于生理条件下离子强度大，而且比组装条件所需的PH值高，涂层本身稳定性不足；使所装载生物分子不能长期有效的发挥生物学功能，也可能造成组装的药物分子发生突释，而且仅仅依靠静电作用难以使得涂层与基底材料牢固结合，涂层可能从基底剥离；另外一般的涂层不具有环境相应性，难以对病变部位的刺激做出响应，其所装载的药物随涂层的分解而逐步释放，难以随血管功能的恢复进行自我调控；而且目前使用的改性方法环境PH响应性不够迅速。

发明内容

本发明提供一种具有良好PH响应性和稳定性的载药层层自组装涂层的制备方法。

本发明采用的技术方案是：一种载药层层自组装涂层的制备方法，包括以下步骤：

A、采用多巴胺对透明质酸进行胺化改性，得到改性透明质酸溶液；

B、采用3,4-二羟基苯基丙酸对壳聚糖进行胺化改性，得到改性壳聚糖溶液；

C、将多巴胺溶解在PH＝8.5的三羟甲基氨基甲烷溶液中，形成多巴胺浓度为2mg/mL的混合溶液；将基体材料浸入混合溶液中，恒温下反应t₁时间后清洗基体材料；

D、配置浓度为2mg/mL、PH＝5.5的改性透明质酸溶液，将需要装载药物溶解其中得到溶液S₁；配置浓度为2mg/mL的改性壳聚糖溶液，将需要装载药物溶解其中得到溶液S₂；将步骤C中得到的基体材料浸入溶液S₂中t₂时间后，清洗基体材料；然后将基体材料浸入溶液S₁中t₃时间后，清洗基体材料；

E、重复步骤D，直到得到所需要的涂层。

进一步的，所述基体材料包括316L不锈钢、钴铬钼合金、镁合金、固态金属、金属氧化物、无机非金属氧化物和聚合物。

进一步的，所述改性透明质酸制备的方法如下：

将1g透明质酸溶于100mL浓度为0.05mol/L，PH＝5.5的吗啉乙磺酸溶液中；

分别加入300g碳二亚胺和288mgN-羟基琥珀酰亚胺混合搅拌反应1h；

然后加入471mg多巴胺，调节溶液PH至5.5，继续反应12h后除去未参与反应的多巴胺得到改性透明质酸溶液。

进一步的，所述改性壳聚糖溶液制备的方法如下：

将1g壳聚糖溶于100ml浓度为0.1mol/L的盐酸中；

加入488mg吗啉乙磺酸，调节溶液PH至5.5；

分别加入1.02g碳二亚胺、1.338gN-羟基琥珀酰亚胺、574mg3,4-二羟基苯基丙酸后，再次调节溶液PH至5.5；

反应12h后，除去未参加反应的3,4-二羟基苯基丙酸，得到改性壳聚糖溶液。

进一步的，所述步骤C中将基体材料置于混合溶液中，37℃恒温下反应24h。

进一步的，所述步骤D中t₂为10min，t₃为10min，清洗基体材料采用去离子水超声清洗，清洗时间为1min。

进一步的，所述除去未参与反应的多巴胺的方法为采用截留分子量3500的透析袋透析48h，每12h换液。

进一步的，所述的除去未参加反应的3,4-二羟基苯基丙酸的方法为采用截留分子量8000的透析袋透析48h，每12h换液。

进一步的，所述需要装载药物包括紫杉醇、阿托伐他汀钙、雷帕霉素、辛伐他汀和氟伐他汀。

本发明的有益效果是：

(1)本发明制备的涂层能够稳固地附着在固体材料的表面且更好地装载药物；

(2)本发明制备的涂层具有良好的PH值变化的环境响应性；