[发明专利]一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式I所示的含有硫普罗宁结构的前药或其互变异构体、立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。该类化合物或其药物组合物可用于丙型肝炎的治疗，同时具有保护肝组织、肝细胞、改善肝功能的作用。

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种如下通式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药、药学上可接受的盐或其溶剂合物，其制备方法，药物组合物及其作为抗丙型肝炎药物的用途。

背景技术

丙型肝炎是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，以下简称HCV)引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1978年，丙肝病毒被首次发现；1989年，完成基因序列测定，HCV被确认为非甲型、非乙型肝炎的又一种主要病原体。根据HCV基因组异质性特性，目前可以分为6种类型，30个亚型。感染的类型有较强的地域性，我国以1型为主。2011年的研究表明，中国HCV感染者中，1型占58.2％，其中基因1a型为1.4％，基因1b型为56.8％。目前，全球范围内HCV感染者超过2亿，占世界总人口的3.3％。美国约有320万感染者，中国HCV患者超过了4000万人次，居世界之首，很多HCV感染者同时是乙肝甚至艾滋病患者，这增加了治疗的复杂性。目前还没有正式获得批准的丙肝疫苗，所以防止丙肝传播仍面临挑战。已有的慢性感染者病情正在发展中，预计未来10-20年将会迎来发病高峰。临床上治疗丙肝的标准方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，治愈标准是在治疗后24周内血液检测不到HCV的RNA。这种治疗方式副作用较大，包括抑郁、疲乏、流感样症状和贫血症等；治疗成本较高，标准疗程需要48周，费用约40,000美元。为解决上述问题，近年来针对丙肝病毒RNA基因序列的抗丙肝病毒的小分子化合物药物研发迅速成为热点，抗病毒药物将从干扰素时代进入小分子药物时代。目前，已有许多HCV蛋白酶抑制剂得到广泛研究，其中Telaprevir(替拉瑞韦，VX-950，商品名Incivek)和Boceprevir(波西普韦，SCH-503034，商品名Victrelis)已于2011年被批准上市。非结构蛋白NS5A的抑制剂也是一种作用于丙肝病毒RNA链的特异性抗病毒药物，多种基因型HCV病毒均具有显著的抑制作用。此外，以NS5B聚合酶为靶点的药物分为核苷类和非核苷聚合酶抑制剂两类。其中的Sofosbuvir是迄今为止最为高效的抗HCV药物，可有效对抗HCV基因型1、2、3、4和6感染。根据文献报道，其在体内的代谢途径如下图所示，其中GS331007是最终代谢产物，是研究Sofosbuvir在体内代谢行为的标志物。

另外，肝脏作为人体最大的代谢活动中心，对人体尤其重要，保肝护肝药主要是指促进肝细胞再生，减少肝细胞损害的药物，长期临床证明，肝病的治疗中保肝护肝作用显得尤为重要。因此保肝护肝药物在临床上应用越来越受到重视和认可，用药市场规模保持着稳定增长，在所有肝病用药中仅次于抗病毒及免疫调节剂。在临床上，抗慢性肝炎病毒治疗一般会采用具有保肝、降酶、缓解炎症、调节免疫等功能的保肝护肝药物与抗肝炎病毒药物联用，以起到治疗清除病毒、调节免疫、恢复肝功能改善肝脏病理的作用，即达到“标本兼职”的治疗目的。然而，让病患同时服用抗病毒药物和保肝护肝药物，不仅患者顺应性差，同时也增加了患者的经济负担。因此，能够研究一种既具有抗丙肝病毒活性，且具有保肝护肝活性的双功能药物具有重要的意义和应用价值。

本发明的目的在于提供一种新的抗HCV病毒和保肝、护肝双功能药物，使其发挥双功能药物的作用，具有口服生物利用度高，代谢性质好的优点，可以用于治疗病毒性肝炎等症。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种通式I所示的前药或其立体异构体，立体异构体混合物或其药学上可接受的溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。