[发明专利]环孢菌素类似物的合成

摘要

本发明涉及环孢菌素类似物的异构体混合物，该类似物在结构上与环孢菌素A相似。该混合物与各异构体、天然存在的环孢菌素和其它现有的环孢菌素和环孢菌素衍生物相比，具有增强的功效和降低的毒性。本发明实施方案涉及称为ISA_TX247的环孢菌素A类似物的顺式和反式异构体及其衍生物。ISA_TX247异构体的混合物与天然存在的环孢菌素和其它现有的各种环孢菌素相比，具有增强的功效和降低的毒性的组合。ISA_TX247异构体及其烷基化、芳基化、和氘化衍生物可通过立体选择性路线合成，其中具体的反应条件决定了立体选择性的程度。立体选择性路线可利用Wittig反应，或含无机元素(如硼、硅、钛、和锂)的有机金属试剂。混合物中各异构体的比例的范围是(E)－异构体：(Z)－异构体＝10－90重量％：90－10重量％，以混合物的总重量为基础计算。

主权项

1.一种制备在1-氨基酸残基上修饰的环孢菌素A类似物的异构体混合物的方法，其特征在于，此方法的合成路线包括以下步骤：(a)加热乙酰基-η-卤代环孢菌素A与选自三芳基膦、三烷基膦、芳基烷基膦、和三芳基砷的第一化合物，产生中间体；(b)将选自乙醛、甲醛、氘化甲醛、2-氯苯甲醛、和苯甲醛的第二化合物与所述中间体一起搅拌，制备乙酰-1，3-二烯的(E)和(Z)-异构体的混合物；和(c)用碱处理乙酰-1，3-二烯的(E)和(Z)-异构体的混合物，制备ISATX247的(E)和(Z)-异构体的混合物。