[发明专利]一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。

背景技术

P物质是属于速激肽家族肽类的天然十一肽，速激肽的命名来源于它们对于血管外平滑肌的快速收缩作用。速激肽根据其保守的羧基末端序列而加以区分。除了P物质以外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前的命名法将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽，特别是P物质的拮抗剂可用于治疗以速激肽特别是P物质存在过量为特征的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道疾病。已尝试提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂以更有效地治疗上述各种疾病和病症。

1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮是一类P物质的拮抗剂，世界专利WO 9318023公开了1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的制备方法及其在中枢神经系统病症、伤害感受和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸道等疾病中的应用，但存在收率低、反应路线复杂、成本高等缺点，因此本发明提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、收率较高的1-(1H-吲哚-3-基)-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物的合成方法。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：

其中R为或

本发明所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成过程的具体步骤为：

(1)将色氨酸溶解在HCl/CH₃OH混合体系中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐；

(2)将色氨酸甲酯盐酸盐溶解在CH₃OH中，再依次加入TEA和Boc₂O，然后在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc中，依次用水洗涤1次，氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；

(3)将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH₃OH/H₂O混合体系中，然后加入氢氧化钠，室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩后将其用EtOAc萃取，用HCl调节混合体系的pH值为6，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸；

(4)将N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羟胺，室温搅拌反应过夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)；

(5)将二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷却至-70℃，在N₂保护下滴加正丁基锂，保持反应体系温度低于-55℃，滴加完毕后在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基酰胺)，搅拌反应0.5h，然后加入NH₄Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮；

(6)将1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室温条件下反应0.5h后加入3,5-双三氟甲基苯甲醛的THF溶液，搅拌反应0.5h，反应完成后加水并用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；