[发明专利]一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法

权利要求书

1.一种非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成路线为：

。

2.根据权利要求1所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于合成过程的具体步骤为：

（1）将色氨酸溶解在HCl/CH₃OH混合体系中，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后，减压浓缩得到色氨酸甲酯盐酸盐；

（2）将色氨酸甲酯盐酸盐溶解在CH₃OH中，再依次加入TEA和Boc₂O，然后在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完毕后减压浓缩，所得粗产物溶于EtOAc中，依次用水洗涤1次，氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；

（3）将N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH₃OH/H₂O混合体系中，然后加入氢氧化钠，室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩后将其用EtOAc萃取，用HCl调节混合体系的pH值为6，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到N-叔丁氧羰基色氨酸；

（4）将N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羟胺，室温搅拌反应过夜，加入水后用EtOAc萃取3次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-2-（N,N-甲基甲氧基酰胺）；

（5）将二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷却至-70℃，在N₂保护下滴加正丁基锂，保持反应体系温度低于-55℃，滴加完毕后在-70℃继续反应1h，然后在-70℃下加入1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-2-（N,N-甲基甲氧基酰胺），搅拌反应0.5h，然后加入NH₄Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-4-磷酸二甲酯]-3-酮；

（6）将1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然后滴加DIPEA，室温条件下反应0.5h后加入3,5-双三氟甲基苯甲醛的THF溶液，搅拌反应0.5h，反应完成后加水并用EtOAc萃取2次，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

（7）将1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氢化锡，在N₂保护下回流反应过夜，减压浓缩，所得粗产品经柱层析纯化得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

（8）将1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH₃OH混合体系中，在室温下搅拌2h，减压浓缩得到1-（1H-吲哚-3-基）-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐；

（9）将1-（1H-吲哚-3-基）-2-（N-叔丁氧羰基）-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮盐酸盐、取代羧酸类化合物、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺溶于二氯甲烷中，在室温下搅拌反应直至TLC检测原料反应完全，加水后用二氯甲烷萃取，有机相分出后旋干，粗品经柱层析分离提纯得到目标产物1-（1H-吲哚-3-基）-2-酰胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮类化合物。

3.根据权利要求2所述的非肽类速激肽受体拮抗剂的制备方法，其特征在于：步骤（9）中所述的取代羧酸类化合物为氨基乙酸、3-吡啶基乙酸、哌嗪基乙酸或N,N-二乙基-3-丙酸。