[发明专利]一种环丙烷类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种环丙烷类化合物及其制备方法和应用，为式I结构。本发明以重氮化合物和不饱和酮为原料，在催化剂存在下，在有机溶剂中反应得到环丙烷甲酮类化合物，并可进一步反应得到环丙烷类化合物。本发明环丙烷类化合物的制备方法，具有成本低、方法操作简单、条件温和等特点。本发明环丙烷类化合物对ER均显示出亲合性，或者其对不同的亚型显示出选择性亲合性，这在制备预防或治疗因雌激素受体表达过多、缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中有所应用。

技术领域

本发明涉及环丙烷的衍生物技术领域，具体涉及一种环丙烷类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

雌激素在哺乳动物组织的多效性已有文献报道，现在发现雌激素可以影响许多器官系统。除对卵巢、子宫、乳腺等女性生殖系统的直接作用外，雌激素具有保护女性心血管系统，调节血脂、防止和延缓粥样硬化形成，降低冠心病(CHD)发病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活质量等作用。雌激素还具有提高骨细胞的活性，增加钙质的吸收和在骨骼上的沉着,减少骨丢失量，促进骨质致密的作用。

雌激素主要通过雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)的介导发挥其生理功能。已描述有大量的化合物可以模拟或阻断17β-雌二醇。具有与效力最强的内源雌激素17β-雌二醇大概相同的生物学效应的化合物被称为“雌激素受体激动剂”。当与17β-雌二醇组合时，会阻断其效应的化合物称为“雌激素受体拮抗剂”。实际上，在雌激素受体激动剂与拮抗剂活性之间存在连续区，一些化合物在一些组织作为雌激素受体激动剂，在另一些组织作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，在治疗上非常有用，已经有他莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、bazedoxifene和拉索昔芬(lasofoxifene)等上市，用于乳腺癌、骨质疏松等症，但这些药物因为仅仅具有组织选择性，仍存在一定的副作用，如潮热、腿痛、乳房促痛和静脉栓塞等。

近年来，发现ER主要包括ERα和ERβ两种亚型，且有不同的组织分布和不同的功能：ERα主要存在于乳腺、卵巢、肾上腺、子宫、肾脏，在脑组织、卵巢颗粒细胞和发育中的精细胞中无表达，而ERβ在前列腺和卵巢颗粒细胞中为高表达，在子宫、骨骼、血管、大脑、肺、膀胱、睾丸、卵巢和肠管中为中表达，在垂体、附睾和脊髓组织为低表达，在肌肉组织无表达[Kuiper等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America 93:5925-5930(1996)]。

研究发现：如图1所示，ERα和ERβ在C区有96％的同源性，这两种亚型对DNA有相似的亲和力；而LBD的E区ERα和ERβ只有不足60％的同源性，这就预示着ERα和ERβ在协同因子的识别和响应上可能存在很大的不同，这为ER亚型选择性调节剂的设计奠定了分子基础。