[发明专利]奥利万星二磷酸盐的晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及奥利万星二磷酸盐的新晶型以及所述晶型的制备方法以及它的制药用途。

技术背景

2014年8月7日FDA批准抗生素Orbactiv(oritavancin，奥利万星，IV)注射液，其活性成分为奥利万星二磷酸盐，用于由敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗。Orbactiv是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首个和唯一一种单剂量治疗方案的抗生素。患者仅接受一次Orbactiv输液，整个治疗方案便已结束。此次Orbactiv的获批，也代表着细菌性皮肤和皮肤结构感染疾病治疗方面远超当前临床标准的重大进步。目前，患者往往需要多次静脉输注抗生素，而Orbactiv单剂量治疗方案，将显著减少患者的剂量负担。目前在美国由HaoeyouPharmacy上架提供给患者。

Orbactiv的获批，是基于SOLOI和SOLOII研究的数据，这2项研究均为随机、双盲、多中心临床试验，评估了单剂量Orbactiv(1200mg，静脉注射，IV)治疗方案用于1987例ABSSSI患者的治疗，并对记录有MRSA感染的一个大亚组患者(n＝405)进行了评估。这些实验证明，仅注射一次Orbactiv(1200mg，IV)与7-10天每天注射2次万古霉素(1g或15mg/kg体重)在主要终点和次要终点均具有非劣性(non-inferiority)。

Orbactiv注射液适用于如下革兰氏阳性菌敏感株导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗，包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括S.anginosus、S.intermedius和S.constellatus)和粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。

奥利万星二磷酸盐其结构式如下所示：

对于药物而言，具有晶型与无定形可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型或无定形是否可以成药，并且它们影响到原料药和制剂的质量。现今，未有专利文献公开奥利万星二磷酸盐的一种晶型，因此，有必要开发性能与无定形不同的，且具有优良制剂运用前景的新晶型以满足作为药物的严苛需求。

发明内容

本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的奥利万星二磷酸盐晶型A。所述晶型在溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工(过滤、干燥、压片)适应性方面具有优异的性质。

本发明所述奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：5.9±0.2°、7.0±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°。

进一步地，所述奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图在以下2θ处有特征峰：5.9±0.2°、7.0±0.2°、7.6±0.2°、8.7±0.2°、9.4±0.2°、12.1±0.2°、13.8±0.2°、17.8±0.2°、18.2±0.2°、19.8±0.2°、21.2±0.2°、23.0±0.2°、24.5±0.2°。

更进一步地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：

表1

非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。

此外，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3406.26cm^-1、1654.98cm^-1、1505.65cm^-1、1387.99cm^-1、1334.94cm^-1、1231.79cm^-1、1132.41cm^-1、1066.73cm^-1、1026.52cm^-1、906.30cm^-1、817.17cm^-1、711.34cm^-1、553.40cm^-1处有吸收峰。

非限制性地，本发明的奥利万星二磷酸盐晶型A具有如图2所示的红外谱图。