[发明专利]具有免疫调节作用的杂环衍生物

说明书

技术领域

本发明的技术涉及用于基于PD-1通路的治疗肿瘤，癌症的小分子化合物和组合物。

背景技术

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，已经在黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效。其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，所以令全世界大小药厂蜂拥而至。默克和施贵宝处于明显领先位置，抗癌巨头罗氏和阿斯列康紧随其后，其它公司则落后数年。

目前上市的和正在开发中的PD-1通路的药品都是生物药，生物药本身存在缺陷，生产成本很高，不能口服使用。因为成本高，即使生物仿制药也不能像小分子仿制药那样低价出售。开发以PD-1为靶点的小分子类药物具有重要的意义。目前公开的影响PD-1通路从而利用肿瘤免疫治疗思路，进行小分子药物开发的文献包括：WO2013132317，WO2015033301，WO2015033299，WO2015036927。

尽管目前已经公开了极少的具有响PD-1通路的化合物，但是，仍然需要开发新的具有更好药效，药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(V)结构的化合物并发现具有此类结构的化合物表现出优异的生物作用，在更大范围内，更加深入和全面地揭示和阐明了结构和活性效能的关系，具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(V)所示化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。一种式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

当X＝S时，

R¹，R²，R³独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；

R⁴独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；

R⁵独立地是氢，-OH，-NH₂，-OCH₃；

R⁶，R⁷，R⁸，R⁹独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；

R¹⁰独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；

R¹¹选自以下的取代基团：

环A选自以下的取代基团：

当X＝O时，

R¹，R²，R³独立地是氢，卤，经取代的或未经取代的硅基，氨基，硝基，氧基，硫基，砜基，氰基，羰基，磺酰氧基，磷酰氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基或杂环基烷基；

R⁴独立地是烷基，羟基取代烷基，巯基取代烷基，烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基；

R⁵独立地是氢，-OH，-NH₂，-OCH₃；