[发明专利]一种全固相合成奥曲肽的方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成奥曲肽的方法。本发明通过特有Boc‑Thr(Bzl)‑OL‑Merrifield为起始树脂，配合碘氧化法以及溴化氢的三氟醋酸溶液酸解树脂和保护基等方式实现了全固相制备奥曲肽，最终所获得奥曲肽具有较高的纯度和总收率，同时极大地简化制备工艺、缩短制备时间，降低生产成本。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种全固相合成奥曲肽的方法。

背景技术

奥曲肽为一种人工合成的八肽环状化合物，具有与天然内源性生长抑素类似的作用，但作用较强且持久，半衰期较天然抑素长30倍。本品有多种生理活性，如抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的病理性分泌过多，对胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌也有抑制作用。奥曲肽能降低胃运动和胆囊排空，抑制胆囊排空，抑制缩胆囊素-胰酶泌素的分泌，减少胰腺分泌，对胰腺实质细胞膜有直接保护作用。本品可抑制胃肠蠕动，减少内脏血流量和降低门脉压力，减少肠道过度分泌，并可增强肠道对水和Na的吸收。

由于奥曲肽具多种生理活性，故应用范围广泛，临床主要用于以下几个方面，门脉高压引起的食管静脉曲张出血，应激性溃疡及消化道出血,重型胰腺炎,缓解由胃、肠及胰内分泌系统肿瘤所引起的症状，突眼性甲状腺肿和肢端肥大症，胃肠道瘘管。

目前有很多制备奥曲肽的工艺技术，这些现有制备方法大都以固相合成直链八肽，而后切肽(酸解/裂解)，在液相中进行空气氧化完成分子内环化。如专利CN1810829A、CN1569890A、CN1923849A、CN1837232A，但是这些现有专利总收率普遍不高，均未超过50％，而且有的成品纯度也比较低。专利CN101863961A公开了一种奥曲肽的制备方法，其主要在氧化环节进行了改进，通过在特定pH值条件下使用过量的过氧化氢来氧化，最终奥曲肽的的总收率在74％，纯度达到了98％；专利CN103102390A公开了一种2+6的片段合成法制备奥曲肽，同时在氧化环节通过在特性的pH值下，采用过量的过氧化氢或碘乙醇来环化，其奥曲肽的总收率在75％左右，纯度达到了99％。但是，这两种方法仍然没有实现全固相的合成方案，由于技术上的原因国内当下现有技术中还无法在全固相合成条件下实现高总收率和高纯度，而现实全固相合成能够极大地简化制备工艺、缩短制备时间，降低生产成本。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种全固相合成奥曲肽的方法，使得本发明所述方法在全固相合成方案下具有较高的纯度和总收率。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种全固相合成奥曲肽的方法，包括以下步骤：

步骤1、从起始树脂Boc-Thr(Bzl)-OL-Merrifield树脂出发，按照奥曲肽直链八肽C端到N端的氨基酸顺序，在缩合试剂和活化试剂作用下，将保护的Cys、保护的Thr、保护的Lys、保护的D-Trp、保护的Phe、保护的Cys、保护的D-Phe进行逐一延伸偶联，获得肽树脂1；

步骤2、碘氧化法氧化肽树脂1，进行分子内环化反应，获得奥曲肽树脂；

步骤3、奥曲肽树脂采用溴化氢的三氟醋酸溶液酸解，蝴蝶奥曲肽粗品；

步骤4、奥曲肽粗品纯化转盐后获得纯品。

奥曲肽氨基酸有10个，组成如下：

D-Phe¹-[Cys²-Phe³-D-Trp⁴-Lys⁵-Thr⁶-Cys⁷]-Thr⁸-OL

本发明通过特有的起始树脂、适宜的氧化方法以及溴化氢的三氟醋酸溶液等方式来实现全固相制备奥曲肽，最终所获得奥曲肽具有较高的纯度和总收率。