[发明专利]一种氯膦酸二钠精制纯化的方法

说明书

本发明涉及一种氯膦酸二钠精制纯化的方法，所述方法包括如下步骤：S1：EDTA处理活性炭，将活性炭加入EDTA溶液中，搅拌使EDTA与活性炭充分接触，然后洗涤活性炭至无氯化物检出；S2：活性炭活化，干燥S1中的活性炭并对其活化处理；S3：活性炭除杂，使用S2中的活性炭处理氯磷酸二钠的粗产品溶液，过滤、洗涤并控制滤液的pH不超过3.65；S4：析晶、干燥，向S3的滤液中边搅拌边加入乙醇，白色结晶析出后，静置、抽滤、干燥即得氯磷酸二钠精制品；其中，步骤S1中，EDTA与活性炭的质量比为1：800～1200；步骤S4中，乙醇和滤液的体积比为1.08:1～2.13:1。本发明提供的方法精制纯化得到的产品在保证较高的收率的前提下，产品中的有关物质含量得到了显著降低，并具有较高的纯度、溶液澄清度，和较好的稳定性。

技术领域

本发明涉及药品的精制纯化技术领域，具体涉及一种氯膦酸二钠精制纯化的方法。

背景技术

氯膦酸二钠（Clodronate Disodium），其化学名为：二氯亚甲基二膦酸二钠四水合物。作为化学药，其适应症为：(1)恶性肿瘤并发的高钙血症；(2)溶骨性癌转移引起的骨痛；(3)可避免或延迟恶性肿瘤溶骨性骨转移；(4)各种类型骨质疏松。目前，氯膦酸二钠有注射液和胶囊剂两种剂型。作为抗骨癌、预防骨质疏松的常用药物，氯膦酸二钠品种的定价较高。

现有技术主要集中在改进氯膦酸二钠的制备工艺，以提高氯膦酸二钠的收率以及降低原料和生产成本。但是改进后的工艺制备得到的氯膦酸二钠的纯度、溶液澄明度仍较低，产品中的有关物质含量如氯离子、亚磷酸、磷酸及其它杂质的含量仍较高，导致部分制备得到的氯膦酸二钠原料药因无法满足2010年新版药典要求而无法直接用于生产成品药。

因此，很有必要研究一种精制纯化的方法以提高氯膦酸二钠的纯度和溶液澄清度，同时降低产品中的有关物质含量。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种氯膦酸二钠精制纯化的方法，本发明提供的方法精制纯化得到的产品在保证较高的收率的前提下，产品中的有关物质含量得到了显著降低，并具有较高的纯度、溶液澄清度，和较好的稳定性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氯膦酸二钠精制纯化的方法，所述方法包括如下步骤：

S1：EDTA处理活性炭

将活性炭加入EDTA溶液中，搅拌使EDTA与活性炭充分接触，然后洗涤活性炭至无氯化物检出；

S2：活性炭活化

干燥S1中的活性炭并对其活化处理；

S3：活性炭除杂

使用S2中的活性炭处理氯磷酸二钠的粗产品溶液，过滤、洗涤并控制滤液的pH不超过3.65；

S4：析晶、干燥

向S3的滤液中边搅拌边加入乙醇，白色结晶析出后，静置、抽滤、干燥即得氯磷酸二钠精制品；

其中，步骤S1中，EDTA与活性炭的质量比为1：800～1200；步骤S4中，乙醇和滤液的体积比为1.08:1～2.13:1

本发明的发明人在对氯膦酸二钠进行精制时，选用活性炭处理氯膦酸二钠的粗品溶液即可以除去氯膦酸二钠粗品中的大部分杂质，降低产品中的有关物质的含量，并且精制后的氯膦酸二钠具有较好的溶液澄清度。但是，发明人还发现，使用活性炭处理后的氯膦酸二钠在室温下放置一段时间之后，氯膦酸二钠溶液逐渐变浑浊，澄清度逐渐降低。这可能是因为活性炭中残留的金属离子与氯磷酸二钠在室温下缓慢地形成不溶性的络合物从而影响了产品的溶液澄清度。