[发明专利]一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法

说明书

本发明提供了一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其目的主要在于除去反式异构体。本发明涉及制备高纯度的(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物和(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物，制得的产物的纯度大于99.5%，反式异构体含量小于0.1%；同时本发明涉及相关重要中间体5‑（叔丁基）‑1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯和1,4‑二乙酰基哌嗪‑2,5‑二酮的制备纯化，从而减少生产成本、降低了后处理难度，使工艺更加符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法。

背景技术

脱氢苯基阿夕斯丁类化合物(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的结构式为：

该化合物又称为Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，是一种微管蛋白结合剂，源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物。它可以结合到微管蛋白的秋水仙碱结合点附近，具有良好的抗肿瘤活性，尤其是在非小细胞肺癌方面，该药物2015年下半年已在美国开展三期临床，其中文名称药品普那布林也在中国以注射用普那布林浓溶液申请临床，目前在审。

(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮光敏性较强，尤其是在溶液中，所以在原研专利报道的制备方法中会产生较多((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮异构体，该异构体不易去除，这也给后续的制剂带来了难题，更会对药品的申报和临床安全性产生影响，因此制备高纯度的(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮具有重要的意义。

氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮，是一种新型微管蛋白结合剂，针对其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，本发明申请人已申请发明专利，专利申请号为201510293269.8。但其提供的制备方法中也会有一定含量的((3E，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮异构体产生。

同时，目前关于(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮所报道的制备纯化方法较为复杂，其中部分中间体的柱层析纯化制约了该药物的工业化生产，因此建立一套适合工业化生产的工艺意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，具体涉及高纯度(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)哌嗪-2，5-二酮和(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的纯化工艺及其重要中间体的制备纯化方法。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，所述脱氢苯基阿夕斯丁类化合物具有通式(I)所示结构，