[发明专利]一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种喹啉类衍生物，所述喹啉类衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，其中，R代表羟基、苯基、取代苯基、环烷基、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基、C_1‑8烷基或取代的C_1‑8烷基、卤基或糖基；X为N、O或S；Y为C_1‑3烷基或氢，n为0～6中任意一个整数。本发明同时公开了该喹啉类衍生物的制备方法和应用。本发明所述喹啉类衍生物对癌基因c‑myc的转录表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，尤其是对淋巴瘤细胞抑制作用较强，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种喹啉类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达600万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点，寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。

以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的癌基因c-myc启动子区中特殊核酸高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。根据目前的报道，与c-myc基因中特殊核酸高级结构相互作用的小分子具有以下结构特点：有平面的芳环结构；一条或多条可以与G-四链体DNA的Loop结合的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与癌基因DNA G-四链体结构相互作用，抑制癌基因c-myc转录表达，从而抑制癌细胞的增殖。

吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构，quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptilepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J.Med.Chem.2005,48,7315-7321；J.Med.Chem.2008,51,6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。

尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到了证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对抗淋巴癌特定靶点(c-myc启动子中的G-四链体DNA)的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种毒性小，选择性高且抗癌效果好的喹啉类衍生物；

本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明根据一些与c-myc G-四链体DNA相互作用的小分子化合物(白叶藤碱衍生物)的结构特征，在苯并呋喃喹啉为母体骨架的11位利用点击化学引入含三氮唑环侧链，得到与c-myc G-四链体DNA相互作用的喹啉类衍生物。

本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种喹啉类衍生物，所述喹啉类衍生物的结构式如式(I)或式(II)所示，

其中，R代表羟基、苯基、取代苯基、环烷基、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基、C_1-8烷基或取代的C_1-8烷基、卤基或糖基；

X为N、O或S；Y为C_1-3烷基或氢，n为0～6中任意一个整数。

优选地，R代表羟基、苯基、取代苯基、C_3-8环烷基、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基、C_1-8烷基或取代的C_1-8烷基或糖基。