[发明专利]制备贝西沙星中间体化合物的方法

说明书

本发明提出了制备贝西沙星中间体化合物VI的方法。该方法包括：使式III所示化合物经过上保护基、转氨酶催化、脱保护基反应，得到式VI所示化合物。利用该方法可以快速有效的制备获得贝西沙星中间体化合物VI，原料简单易得，反应操作简单，无需苛刻的反应条件，生产周期短，目标产物收率高，且目标产物分离纯化简单，光学纯度高，该方法易于实现大规模生产。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体地，涉及制备贝西沙星中间体化合物的方法。

背景技术

贝西沙星(besifloxacin)是一种新的用于治疗结膜炎的第四代喹诺酮类抗菌剂，其结构式为：

临床上使用的是贝西沙星的盐酸盐。盐酸贝西沙星通过作用于G+和G-细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，干扰细菌DNA的合成，对于易引发结膜炎的G+和G-菌、厌氧菌具有良好的抗菌效果。同时，盐酸贝西沙星能够显著抑制眼部致炎因子的表达，发挥局部免疫调节的作用。

制备贝西沙星的方法一般需要中间体化合物VI：目前，已知的制备该中间体化合物VI的方法或者反应条件苛刻，需要用到氢化锂铝，工业操作危险，或者需要价格昂贵的起始物料D-2-氨基己二酸，或者需要合成N-苄基-3-环庚烷酮的路线长，操作复杂，脱苄基用到钯炭等贵金属，且产率很低，无法满足工业化生产。

因而，目前关于贝西沙星中间体化合物VI的制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种原料便宜易得、反应操作简单、反应条件温和、生产周期短、收率较高、或者产物分离纯化简单、光学纯度高的制备贝西沙星中间体化合物的方法。

本发明提出了一种制备贝西沙星中间体化合物VI的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)使式III所示化合物经过反应，得到式VI所示化合物；

发明人发现，利用根据本发明实施例的该方法可以快速有效的制备获得贝西沙星中间体化合物VI，原料简单易得，反应操作简单，无需苛刻的反应条件，生产周期短，目标产物收率高，且目标产物分离纯化简单，光学纯度高，该方法易于实现大规模生产。

根据本发明的实施例，步骤(1)可以包括：在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，使式IV所示化合物与氨基供体接触，制得式V所示化合物：

其中，R为氨基的保护基。

根据本发明的实施例，步骤(1)中，所述氨基保护基团为选自叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、乙酰基、对甲基苯磺酰基、笏甲氧羰基中的任意一种。

在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应，制得化合物V。

在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在25℃-60℃、pH值8.5-11条件下反应10小时-16小时，制得化合物V。

在一些实施方式中，在ω-转氨酶和磷酸吡哆醛存在条件下，在助溶剂和缓冲溶液中，式IV所示化合物与氨基供体接触，在35℃-55℃、pH值8.5-11条件下反应12小时-16小时，制得化合物V。

需要说明的是，在本文中，“化合物N”和“式N所示化合物”可以互换使用，其中，N可以为I、II、III、IV、V或VI。