[发明专利]5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途，一种(3aα,4β,7β,7aα)‑六氢‑2‑[4[4‑(2‑嘧啶基)‑1‑(哌嗪基)‑丁基]‑4,7‑亚甲基‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮柠檬酸盐一水合物、其制备方法与用途，所述一水合物的分子式为C₂₁H₂₉N₅O₂·C₆H₈O₇·H₂O。所述一水合物，同时具有稳定性高和溶解性好的优点，不仅有利于产品的质量控制，还提高了其制剂的溶出度，有利于药物的吸收和利用，可以方便地制成各种剂型，便于加工、储存和运输。所述制备方法具有步骤少、操作简便，产品收率高、纯度高等优点，非常适合产业上的应用。

技术领域

本发明涉及枸橼酸坦度螺酮一水合物及其制备方法与用途。属于药物化学领域。

背景技术

坦度螺酮，化学名称为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，其结构式如下；坦度螺酮是一种5-羟色胺受体激动剂，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。

坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT_1A受体选择性地结合，通过激动5-HT_1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。

除了抗焦虑作用外，坦度螺酮在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮具有非常高的临床应用价值和广阔的市场前景。

目前，在临床治疗中大多使用坦度螺酮的柠檬酸盐，又称枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)。为了保证药物的质量稳定并发挥良好的治疗作用，需要药物同时具有较高的稳定性和良好的溶解性。在现有技术中，通常使用枸橼酸坦度螺酮的晶体。然而，在现有技术的晶型中，枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性虽然较好，但其稳定性相对较低(见：中国专利CN102344442 A)；枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的稳定性虽然较高，但其溶解性相对较差(见：中国专利CN 103641817 A和CN 103641818 A)。可见，药物的稳定性和溶解性(溶解度)是一对相互制约的矛盾，即：药物的稳定性提高，通常会导致药物的溶解性变差，这也是本领域的基本常识(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页第四节最后一段，人民卫生出版社，2009年.)。对于枸橼酸坦度螺酮，研究者一直希望找到稳定性高且溶解性好的产品，从而更好地保证其产品的质量稳定性并发挥良好的治疗作用。

因此，亟需开发一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。