[发明专利]法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别涉及法匹拉韦中间体3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成方法以及经由该方法合成法匹拉韦的方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)是日本富山化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药，对流感病毒有较好的治疗作用，对布尼亚病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒和沙粒病毒等也有较好疗效。其结构式如下：

迄今为止，已报道了多种合成法匹拉韦的方法，其中，以EP1256588、WO2013180149和WO2010087117所报道的方法较具有工业化价值。在上述文献中，均通过以下路线来合成法匹拉韦。

由以上路线可知，3,6-二氟-2-氰基吡嗪为目前工业化合成法匹拉韦的关键中间体。因而，研究3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成过程将对法匹拉韦的合成具有重要的意义。

具体地，主要由两条路线来合成3,6-二氟-2-氰基吡嗪：

合成路线I以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过溴代、氯代和氟代反应来得到3,6-二氟-2-氰基吡嗪。

合成路线II以3-羟基-2-吡嗪酰胺作为起始原料，经过硝化、氯代和氟代反应来得到3,6-二氟-2-氰基吡嗪。

然而，在上述合成路线中，存在着反应条件苛刻、后处理繁琐，不适于工业化生产以及产率偏低等问题。

因此，仍需要对3,6-二氟-2-氰基吡嗪的合成方法进行改进，以便克服上述问题，从而能够大规模工业化生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪，进而生产法匹拉韦。

发明内容

本发明的目的在于开发一种新的更适合于工业化生产的3,6-二氟-2-氰基吡嗪的制备方法。该方法从低廉的起始原料出发，在较温和的反应条件下，以较高产率生产3,6-二氟-2-氰基吡嗪且后处理方法简单，从而适合商业化放大生产。

根据本发明的一个方面，提供了一种合成3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法，其中，所述方法按照如下所示的工艺路线进行，包括：

a)使式1表示的化合物与氯代试剂或者溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；

b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；

c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物3,6-二氟-2-氰基吡嗪；

其中，X＝Cl或者Br。

根据一个实施方式，在所述步骤b)，三溴氧磷与式2表示的化合物的摩尔比在1至2之间，优选在1.0至1.2之间。

根据一个实施方式，在步骤a)的反应完毕后，移除在所述步骤a)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤b)。

根据一个实施方式，在步骤b)的反应完毕后，移除在所述步骤b)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤c)。

根据一个实施方式，在所述步骤a)中，使用吡啶以及选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一种或多种作为溶剂，优选使用吡啶和乙腈的混合溶剂。根据一实施方式，当所述步骤a)中使用氯代试剂时，所述氯代试剂为氯代丁二酰亚胺NCS；当所述步骤a)中使用溴代试剂时，所述溴代试剂为溴素、溴代丁二酰亚胺NBS或二溴海因，优选为溴素。进一步地，在所述步骤a)中，所述氯代试剂或溴代试剂与式1表示的化合物的摩尔比在1至5之间，优选在2.0至2.5之间。

根据一个实施方式，在所述步骤b)中，所述有机碱与式2表示的化合物的摩尔比在1至10之间，优选在3至4之间。

根据一个实施方式，所述步骤c)中所使用的氟代试剂为氟化钾和四丁基氟化铵中的一种或两种的组合，优选为氟化钾。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种合成法匹拉韦的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

使由上述方法得到的式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪与无水醋酸钠反应，以得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐；

使6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐与氢氧化钠反应，以得到法匹拉韦。

在根据本发明的合成法匹拉韦中间体—3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法中以3-羟基-2-吡嗪酰胺为起始原料，经历溴代或氯代，再溴代，以及氟代的步骤来合成所述中间体。