[发明专利]法匹拉韦中间体以及法匹拉韦的合成方法

权利要求书

1.一种合成式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪的方法，其中，所述方法包括：

a)使式1表示的化合物与氯代试剂或者溴代试剂反应，以得到式2表示的化合物；

b)在有机碱的存在下，使式2表示的化合物与三溴氧磷反应，以得到式3表示的化合物；

c)使式3表示的化合物与氟代试剂反应，以得到式4表示的化合物3,6-二氟-2-氰基吡嗪；

其中，X＝Cl或者Br。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤b)，三溴氧磷与式2表示的化合物的摩尔比在1至2之间，优选在1.0至1.2之间。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)的反应完毕后，移除在所述步骤a)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤b)。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤b)的反应完毕后，移除在所述步骤b)中使用的溶剂，然后加入水使反应产物沉淀后进行过滤，所得到的产物直接用于步骤c)。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤a)中，使用吡啶以及选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的一种或多种作为溶剂，优选使用吡啶和乙腈的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述步骤a)中使用氯代试剂时，所述氯代试剂为氯代丁二酰亚胺NCS；当所述步骤a)中使用溴代试剂时，所述溴代试剂为溴素、溴代丁二酰亚胺NBS或二溴海因，优选为溴素。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤a)中，所述氯代试剂或溴代试剂与式1表示的化合物的摩尔比在1至5之间，优选在2.0至2.5之间。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在所述步骤b)中，所述有机碱与式2表示的化合物的摩尔比在1至10之间，优选在3至4之间。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤c)中所使用的氟代试剂为氟化钾和四丁基氟化铵中的一种或两种的组合，优选为氟化钾。

10.一种合成法匹拉韦的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

使根据权利要求1～9中任一项所述的方法得到的式4表示的3,6-二氟-2-氰基吡嗪与无水醋酸钠反应，以得到6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐；

使6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪二环己胺盐与氢氧化钠反应，以得到法匹拉韦。